作为女性我不吸烟，为什么得了肺癌?你的基因发生了突变

肺癌是一种最常见的恶性肿瘤,已位居全部恶性肿瘤发病率和死亡率的首位。虽然吸烟已被明确认为是肺癌的危险因素,但是肺癌在非吸烟人群中发病率也呈增加趋势。很多女性在确诊肺癌后，都会问一句：“医生，我不吸烟，为什么得了肺癌?”

不吸烟得肺癌的病人越来越多

其实肺癌是环境和遗传因素共同作用的结果, 80%以上的肺癌和烟草接触有关, 但仅有不到20%的吸烟人发生肺癌，这说明遗传因素在肺癌发病中起重要作用。

特别是近几年的调查研究中发现，亚洲人群中非吸烟所致的肺癌在整个肺癌患者占很大的比例。特别是通过很多非吸烟女性肺癌患者研究证实，他们中很多人都发生了一定的基因突变。正是因为基因突变，导致了这部分不吸烟女性罹患了肺癌。

肺癌的基因突变主要涉及到哪几个基因?

肺癌发病机制研究主要涉及的基因:表皮生长因子受体基因(EGFR)、KRAS基因、和TP53基因 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 、ROS1重排、c-Met突变等。

基因位点的突变与肺癌的发生息息相关

1.EGFR基因突变主要发生在18、19、20和21号外显子上。其中18号外显子的G719X突变 (G719C、G719S和G719A) 、19号外显子的缺失突变 (19del) 及21号外显子的L858R和L861Q突变占EGFR敏感突变的95%以上, 这些突变常见于亚洲、非吸烟的女性腺癌患者中。

2.ALK属于NSCLC另一驱动基因改变物质。2007年, Soda等在1例62岁吸烟男性肺腺癌患者中发现了EML4-ALK融合基因, ALK通过融合蛋白, ALK过表达, 或ALK点突变激活。将EML4-ALK基因转染至裸鼠后发现, 其皮下肿瘤有明显生长。EML4-ALK基因成为NSCLC分子靶向治疗的又一重要靶点。

3.KRAS基因属于RAS原癌基因家族, 其家族还包括HRAS和NRAS。RAS蛋白处于EGFR信号通路的下游, 功能是调节细胞增生。它们均编码p21蛋白, 位于细胞质膜内面, RAS基因突变使其失去信息转导作用, 导致细胞无限分裂和增殖, 发生癌变。KRAS突变存在于约20%肺腺癌中, 但其在它组织学亚型肺癌中很少出现。KRAS基因突变热点主要在第12、13、61位密码子。

4.TP53肿瘤抑制基因位于染色体17p13.1, 编码作为许多靶基因的转录因子的p53蛋白, 在凋亡、细胞周期调控、衰老以及DNA修复中有重要作用。75%TP53突变是错义突变, 绝大多数人类肿瘤通过基因缺失或突变或通过非直接地翻译后机制 (如增加p53负调控的表达或Jab1过高表达) 丧失p53功能。

突变基因的发现对于肺癌治疗有什么帮助?

了解了突变基因后我们就可以通过药物作用于基因突变的靶点，对肿瘤细胞进行杀灭，也就是我们常说的基因靶向药物。

靶向药是癌症治疗新思路指导下的产物，所谓的靶向就和制导导弹一样，对癌细胞进行精准杀伤，因此靶向药物对正常细胞损伤比较小，副反应较小，疗效相对传统的放疗化疗效果也相对较好。

其中我们讲到的亚洲非吸烟女性的肺腺癌患者中EGFR突变概率非常高，在EGFR敏感人群中, 与对照组的卡铂加紫杉醇化疗相比, 吉非替尼可以明显提高客观缓解率 (ORR) 和疾病无进展生存期 (PFS) 。使得吉非替尼成为治疗NSCLC的热点。目前已批准上市的EGFR-TKIS共有三代:分别是第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代阿法替尼、达克替尼、neratinib;第三代奥希替尼、艾维替尼。目前第一代临床资料较多, 疗效恒定, 各药物差别不大, 耐药机制比较清楚, 美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南作为1类推荐;第二代从目前数据看, 疗效好于第一代, 但毒性更大, 且不能克服耐药问题, 限制了第二代的发展;第三代疗效最好, 不良反应较少, 但耐药机制数据少, 对后续的治疗影响不太清楚, NCCN指南作为2A推荐。对第三代奥希替尼的获得性耐药机制研究发现C797S突变发生比率占奥希替尼整体耐药发生率的30%~40%

目前ALK靶点美国一线用药是阿来替尼，但根据临床数据显示，布加替尼各项数据更优，具体如表。而对于存在脑转的患者，色瑞替尼应答率是45%，阿来替你是64%，布加替尼是67%，脑部无进展生存期PFS达到18.4个月。同样是布加替尼更优，或许不远的将来，FDA将会修改其一线用药标准。

除了EGFR和ALK之外的靶点，要么突变概率较低，靶向药较少，选择并不多，只需作准基因检测对应用药即可。没有相应靶向药的非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者，靶向药可以选择阿瓦斯汀或者安罗替尼等抗血管生成类靶向药，否则只能进行化疗或者免疫疗法等。

癌症靶向治疗已成为晚期或转移性NSCLC肺癌的有效治疗手段。由于肿瘤在基因水平存在个体差异, 不同患者对同一靶向药物在疗效和安全性方面都可能存在较大差异, 因此从基因组学角度分析患者肿瘤突变情况, 寻找适合患者的靶向药物已经成为趋势。如果刚好有基因突变，可以尝试一下基因靶向药物，对于很多终末期肺癌的患者会有意想不到的效果!