基因检测正影响生命健康的方方面面

2019年12月,苹果公司宣布通过基因公司Color Genomics免费向硅谷员工提供疾病基因筛查。在我国,约千万名孕妇在医疗机构通过基因检测进行产检。基因检测也写入肿瘤用药指南,罕见病诊断、SARS等传染病的诊断等都离不开基因检测。什么是基因检测,基因检测可以做什么?基因慧通过系列科普和你一起认识这生命迷宫的钥匙.

基因检测技术_基因检测正影响生命健康的方方面面

作为美国三大时事性周刊之一的《时代周刊》(TIME)屡次在封面报道基因检测相关故事。

2012年12月24日,《时代周刊》封面上刊登了一张新生儿的照片,以“Want to know My Future?(想预知未来吗?)”为题,其中,提到通过基因组测序来获取儿童DNA图谱,从而提早发现疾病风险并提供针对性的治疗方法。应用包括无创产前基因检测(NIPT)等[1]。(编者注:我们也看到,部分不法商家夸大儿童基因检测功能而推广并没有充分科学证据的天赋基因检测,这点需要家长警惕和监管机构及早介入)。

无独有偶,2013年5月15日,安吉丽娜·朱莉带着乳腺癌基因检测一事登上《时代周刊》封面。安吉丽娜·朱莉通过基因检测发现自己乳腺癌和卵巢癌风险,具体地说,由于BRCA1基因缺陷导致患乳腺癌和卵巢癌的概率分别为87%和50%。根据报道,在及时做乳腺切除手术、卵巢和输卵管手术后,将患病风险降至5%[2]。当然,安吉丽娜·朱莉这种“极端”做法值得争议,因为目前相关靶向药物等更多治疗方法陆续面世,将使有乳腺癌/卵巢癌等遗传性疾病风险的女性有更多选择。

2014年9月11日,《时代周刊》刊登了一张将表型数据(心率、体脂率等)植入手臂的科幻封面[3],触发了笔者对基因检测的畅想之旅。如同Apple Watch等电子设备收集、追踪人体表型数据指导健康管理,畅想未来DNA测序仪极可能成为嵌入皮肤内的“芯片”,收集包括基因组、转录组、蛋白组、表观组和代谢组等多组学信息,指导生命全周期健康管理。“即时的基因检测”可以检测酒精耐受性而成为“挡酒神器”,检测是否有猝死风险而决定是否要继续熬夜或参加马拉松等。

一、基因检测是什么

1 基因是什么

基因检测技术_基因检测正影响生命健康的方方面面

基因组学源于分子遗传学,是从历史悠久的遗传学发展而来的一门科学。

首先,基因是物质,是具有遗传效应的DNA片段。

其次,基因的功能之一是传递遗传信息,从而在生物繁衍生息确保性状的稳定性。这些遗传的信息包括黑头发黄皮肤这些体征、也包括健康状况等。

再者,基因通过编码或者调控蛋白质来发生作用。基因在传递遗传信息时,也会发生突变,当突变不影响蛋白质功能,则对生物体没有影响,但有的突变(一般称之为“致病突变”),则会导致生物体体征或健康出现相应的变化,例如TYR基因突变可能导致白化病,皮肤或者毛发呈白色;例如BRCA基因突变可能导致乳腺癌等(“可能”的意思是有较大风险,需要结合生存环境、生活方式等多重因素,是临床参考的重要依据之一)。

我们知道了基因,那么目前非常流行的基因检测是什么呢?

2、基因检测是什么?

基因检测技术_基因检测正影响生命健康的方方面面

图:基因检测将DNA的一维序列解读成计算机可以识别的文件(来源/互联网)

简单地说,基因检测是从生物体内提取DNA等遗传信息进行数字化测定,从而为医疗健康、农业工业等提供分子遗传学信息支持。

具体来说,基因检测是从血液、其他体液或组织细胞中提取DNA物质,然后通过测序(还包括基因芯片、数字PCR、FISH等)技术将DNA物质解析成为数字信息,然后基于生物信息学方法进行分析,结合分子遗传理论获得遗传信息,再通过临床或健康机构的表型等信息,来综合解读给出基因报告,从而预测、诊断、治疗疾病以及应用于农业育种、司法鉴定、公共卫生等。

基因检测技术_基因检测正影响生命健康的方方面面

基因技术(以高通量基因测序技术为例)经过了150余年遗传理论、40年测序技术、20年大规模应用的积累,目前已进入国内绝大部分三甲医院、妇幼保健院、肿瘤及遗传病相关专科医院、大型体检机构等。在我国,自2010年起三甲医院和妇幼保健院和华大、贝瑞基因等基因机构、金域医学和迪安诊断等IVD机构合作等已为千万名孕妇提供无创产前基因检测等诊断/筛查胎儿的遗传性疾病。肿瘤方面,患者用药前的基因检测写入NCCN指南。此外,重大灾害后的遇难者身份识别及SARS等传染性疾病的诊断等都离不开基因检测。

那么,基因检测具体能做什么呢?我们一起来看看。

3 基因检测可以做什么?

基因检测技术_基因检测正影响生命健康的方方面面

图:基因检测与人体健康(来源/基因慧)

基因检测的本质是获取遗传信息,指导疾病诊疗和健康管理决策等。目前应用最广泛的基因检测包括罕见病、肿瘤在内的遗传性疾病的辅助诊断、筛查、用药指导、伴随诊断等。

被大众所熟知的是,乔布斯被确诊为胰腺癌后进行了基因检测,上文提到的安吉丽娜·朱莉通过基因检测发现乳腺癌风险等。

实际上基因检测能做的远远不止于此。除了临床诊断和健康体检,基因检测还能应用于司法鉴定、农业育种、传染性疾病防控等方面,这些都得益于基因检测技术的日益发展。

从测序通量和精度方面,以Sanger测序为代表的第一代测序,发展到下一代高通量测序(即NGS),NGS在通量上高速发展(至少每年发布一款新型号)同时单细胞细胞、单分子测序同步迭代(简称“三代测序”,但三代测序和二代测序是并列且互补的,没有代际升级关系,四代测序也是商家自诩)。

国内除了华大基因在收购美国上市公司Complete Genomics基础上自主研发,贝瑞基因、安诺优达、吉因加等贴牌外,包括安序源、齐碳科技等纷纷在研发国产测序仪,而中国市场也成为Thermo Fisher(赛默飞世尔)、Roche(罗氏诊断)、Illumina、Nanopore等国外测序公司除了美国之外的第二大核心市场。

从测序成熟度和成本上,测序读取、分析和应用技术日渐成熟且成本超摩尔定律下降(“摩尔定律”描述计算机领域的IT技术快速发展程度,即,每一美元所能买到的电脑的性能,将每隔18-24个月翻一倍以上),使得基因检测的应用有了更多可能。

接下来,我们从人类和社会两个角度来具体看看基因检测用于与人类健康和社会生态方方面面的故事。

首先看看,对于孕前、产前和新生儿,基因检测可以做什么?

二、基因检测为新生命保驾护航

1 备孕夫妇——携带者筛查

携带者筛查通过对备孕夫妇进行基因检测,全面了解夫妻双方是否携带致死、致残且中国人群高频率携带的隐性单基因,根据基因数据评估备孕夫妻所生育的后代患单基因隐性疾病的风险和概率的筛查。

例如红绿色盲(一种先天性的色觉障碍病,患者无法分辨红和绿两种颜色),由于控制红绿色盲的基因为X染色体上的隐性基因(即称之为伴X染色体隐性遗传),假设女方检测出是携带者(XBXb)且男方是正常(XBY),就可推算出他们生育的孩子中女孩为正常,男孩有50%的患病几率,进而通过遗传咨询、产前诊断或辅助生殖技术帮助备孕夫妇生育健康的孩子。

基因检测技术_基因检测正影响生命健康的方方面面

图:伴X染色体隐性遗传病携带者女性(XBXb)和正常男性(XBY)生育孩子的家系图谱,其中空心框代表健康个体,黑色实心框代表患病个体(来源/基因慧)

据报道有超过 84% 的人群携带至少一个致病基因[4],我国出生缺陷中约有12%的患病后代是因为父母携带相同的隐性致病基因导致的,其中约80%的遗传病患儿没有发现明确的家族史。

携带者筛查案例2019年11月25日,国内首例 “8型Meckel综合征(脑膨出-多指-多囊肾综合征)”胚胎植入前遗传学诊断试管女婴在上海交通大学医学院附属仁济医院顺利诞生。此前,小马夫妇在2016年、2017年和2018年三次怀孕里,都在产检时发现胎儿多发畸形。经历3次因胎儿畸形而孕中期引产后,夫妻双方在医生建议下进行了全外显子测序,发现了女方的TCTN2基因发生突变,男方的TCTN2基因发生突变。

据相关研究表明,TCTN2基因致病突变可引起8型Meckel综合征(脑膨出-多指-多囊肾综合征),呈常染色体隐性遗传。经医生分析,小马夫妇多次不良孕产胎儿临床表型与8型Meckel综合征具有一致性。确诊后,小马夫妇采取了单基因病胚胎植入前遗传学诊断技术(PGT-M)成功通过“试管婴儿”技术顺利怀孕,且胎儿孕期B超未发现结构异常,最终顺利产下健康的孩子。

据报道,美国和加拿大社区在开展育龄德系犹太人Tay-Sachs Disease (TSD) 携带者筛查项目后,将TSD发病率降低了90%以上[5]。由此可见在孕前开展携带者筛查有助于降低生育单基因隐性遗传病孩子的风险。

2 产前检查——NIPT(无创产前基因检测)

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NIPT(无创产前基因检测)

通过提取孕妇的静脉血,利用基因检测技术对母体外周血浆中的游离DNA片段(包括胎儿的游离DNA片段)进行测序,并结合生物信息分析测序结果来判断胎儿是否患有染色体疾病,包括唐氏综合症、爱德华综合症和帕套综合症。

据报道,染色体异常在新生儿中的发病率为0.5%~0.6%,其中唐氏综合症为0.125%。由于没有可行的治疗方案,新生儿基因筛查是出生缺陷防控和提高人口素质的有效措施。

1997年,香港中文大学卢煜明团队对母体血浆中胎儿DNA序列的鉴定,推动了基因组技术产前医学中的应用。10年后,卢煜明教授和贝瑞基因创始人周代星博士以及时任美国约翰霍普金斯教授的高远博士合作研究无创产前遗传学检测技术的应用,在21号染色体三体综合征(即唐氏综合征)诊断上取得突破。

2010年,基于高通量测序技术的NIPT正式登场。同年,贝瑞和康(现为“贝瑞基因”)成立,将无创产前基因检测技术推向国内市场,2015年和Illumina 合作的 NextSeq CN500 高通量基因测序仪及相关无创DNA产前检测试剂盒获CFDA批准上市。而产业化方面,早在2014年,华大基因的和达安基因的相关测序仪和试剂盒获得CFDA批准上市。华大的设备是在收购Complete Genomics基础上自主研发的BGISEQ-1000、BGISEQ-100两款测序仪,达安基因的设备则是Life Technologies公司(已被Thermo Fisher公司收购)技术授权国产化测序仪DA Proton。

作为首个规模化成熟应用的基因检测产品和服务,基于高通量测序技术的NIPT已成熟应用了十余年。为约1000万孕妇提供无创产前基因检测,同时深圳、天津、长沙等地将NIPT纳入医保,而闽、鄂、湘、苏、川、贵等地物价局也对NIPT明确定价。对比先前的血清学筛查,无创产前基因检测在孕早期(孕12周)、安全(减少穿刺风险)、检出率(>90%)和全面性(可针对单胎、双胎、试管婴儿检测21、18、13染色体)有相对优势。

3 新生儿基因筛查

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截至2019年12月,据国际权威遗传病数据库OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM) 记录,已被发现的遗传性疾病高达8995种。其中,对新生儿(出生72小时的活产新生儿)进行基因检测,能够通过早诊断早发现来预防耳聋和自闭症等遗传性疾病。

就遗传性耳聋方面,根据第二次全国残疾人抽样调查的数据,中国的听力残疾人数为2054万,占总残疾人数的24.16%,比例仅次于肢体残疾。而我国的新生聋儿中约有60%的听力障碍是由基因突变引起的,因此通过对耳聋相关的基因进行检测可有效发现耳聋风险。此外,针对携带药物敏感性的基因突变(比如A1555G基因)的药物耳聋,基因检测可以帮助预测人体对药物的代谢能力,来判断是否适合服用某些药物,以指导用药来避免因用药不当造成的耳聋。

自闭症方面,我国自闭症发病率约为1%,自闭症患者已超1000万,0到14岁的儿童患者达200余万。研究发现自闭症具有很强的遗传背景,例如,自闭症患者和父母有相似的表型且可能呈现数量性状遗传等。2019年11月,Quadrant和Admera联合推出全球首个基于唾液的自闭症临床分子检测产品Clarifi™(详情),可经测序分析人非编码RNA和微生物组RNA,并利用机器学习算法整合多组学和临床信息来检测自闭症。这意味着基因检测有望辅助自闭症检出、确诊及治疗。

除了以上,新生儿基因筛查还包括对代谢类疾病、药物过敏等相关基因筛查,但整体处于初步阶段。目前新生儿基因筛查仍主要采用包括质谱等方法,但随着技术进步,预计基因测序将越来越广泛应用到新生儿基因筛查。

肿瘤基因筛查也处于类似阶段,正在建立相关数据库和标准规范进程,但有望在不久的未来逐渐成熟并结合其他筛查方法普及到大众。

孕前携带者筛查、产前NIPT、新生儿基因筛查均对于特定阶段的人群适用的基因检测方法,接下来从儿童到老年人,大部分基因检测均具有一定普适性,为描述方便,我们按照生命周期来距离描述不同基因检测的应用。

生命如此美妙,"凡有人能想象之事,必有人能将其实现"。

基因检测除了与人类的生命现象密不可分,还将赋能新药研发、数字化农业、绿色能源等。这其中又有哪些精彩的故事呢?