干货丨几种常见心肌病的基因检测要点

基因诊断是一种新兴、准确的诊断方法,对有扩张型心肌病(DCM)、肥厚型心肌病(HCM)、致心律失常性右室心肌病(ARVC)和其他心肌病家族史的人群,可筛查其是否带有突变基因,及早确诊。另外,基因筛查可以指导选择性生育,杜绝该疾病在家族中的蔓延。

原发性心肌病的分类如下图所示。

干货丨几种常见心肌病的基因检测要点

图1. 原发性心肌病分类。

一、DCM

1. 遗传特性

30%~50%的DCM患者有基因突变和家族遗传背景;80%~90%为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传或X-连锁隐性遗传。目前特发性DCM约有60个致病基因,主要包括细胞骨架蛋白、肌丝蛋白、核外膜蛋白及离子通道蛋白。

2. 指南推荐:2019单基因遗传性心血管疾病基因诊断

伴有典型心脏传导疾病(如一度、二度或三度传导阻滞)和/或具有过早猝死家族史的DCM患者,行LMNA和SCN5A基因检测(I)。

特定突变检测推荐用于家族成员及其他相关亲属(I)。

基因检测可能有益于家族性DCM患者明确诊断,识别心律失常和综合表型高风险成员,开展家族成员筛查,帮助制定家族性管理方案(IIa)。

指南将DCM相关的14个致病基因纳入临床筛查范畴,如下表所示。

表1. DCM相关致病基因

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3. DCM基因筛查流程

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图2. DCM基因筛查流程。

二、HCM

1. 遗传特性

HCM是青年猝死的常见原因,心源性猝死(SCD)可能为临床首发症状。HCM的整体成年人群患病率约0.2%;50%先证者有家族史,遗传方式为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传。

目前推测HCM至少存在30个基因1500种突变,以编码肌小节蛋白基因突变最为常见,其中β肌球蛋白重链基因(MYH7)、肌球蛋白结合蛋白(MYBPC3)和肌钙蛋白T(TNNT2)是三种最常见的HCM易感基因,其突变率分别达40%、40%和5%。

MYH7基因突变大多具有相对恶性表型,外显率较高,症状较明显,发病年龄较轻(<40岁),且预后较差;MYBPC3基因突变则表现为良性病程进展,无严重临床症状,且首次发作年龄大部分在40~50岁;TNNT2基因突变有较高的猝死率。

不同基因突变所致HCM的严重程度及预后明显不同;相同致病基因不同突变位点的HCM患者,其临床表型也存在明显差异;相同致病基因及突变位点的HCM患者,其临床表型仍可有显著差异。

2. 指南推荐

(1)2011 ACC/AHA的HCM诊治指南

家族性HCM患者中肌小节基因检测阳性率达60%,散发性HCM患者中基因检测阳性率为30%,5%的HCM患者存在2个或以上基因突变。

临床已确诊的HCM患者,推荐MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2和TPM1基因检测(I)。

推荐特异性基因突变检测:家庭成员及其他相关亲属应在发现先证者特异性基因突变的基础上进行特异性基因突变筛查(I)。

(2)2019 ACC/AHA 的HCM诊疗指南

有30多个基因与HCM相关,10位点是明确致病基因,分别编码粗细肌丝和Z盘结构蛋白。携带≥结个肌小节致病基因突变,增加患者心血管死亡风险(IIa B)。

指南将HCM相关的致病基因纳入临床筛查范畴,如下表所示。

表2. HCM相关致病基因

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3. HCM基因筛查临床意义

获益:对临床诊断不确定者可有助于明确诊断;发现家族中HCM高风险成员;为明确HCM潜在发病机制提供思路。

局限性:检测结果不确定性;未能检测所有致病突变,并非所有临床诊断HCM的个体均携带已知的变异;检测结果不能直接指导治疗;检测结果不能用于预测发病年龄或临床预后。

重视家族成员中儿童的基因检测、遗传咨询、教育和心理学评估,包括体格检查、超声心动图和心电图等,具体评估策略因年龄变化。• <12岁的家庭成员,当同时存在以下情况时应进行心血管评估:早发左心室肥厚或HCM相关猝死家族史、剧烈运动的竞技运动员;• 12~18岁的家庭成员,每12~18个月评估一次;• 18岁以上的家庭成员,每5年评估1次,或者根据症状变化制定相应的评估策略。

三、ARVC

1. 遗传特性

目前报道ARVC存在400个基因1400种突变,以编码桥粒蛋白基因发生突变最为常见,其中桥粒斑蛋白(DSP)、桥粒斑菲素蛋白2(PKP2)、桥粒芯蛋白2(DSG2)、桥粒胶蛋白2(DSC2)和连接桥粒斑珠蛋白(JUP)是常见的易感基因。

2. 指南推荐:2019 单基因遗传性心血管疾病基因诊断

• 检出致病基因突变是ARVC的主要诊断标准之一(IB);• 患者发现致病基因突变,结合临床表型,可以帮助确诊和鉴别诊断(IA);• 先证者未检出致病基因突变,不能完全排除遗传致病(IA);• 携带基因突变患者比未携带者预后差;携带≥2个基因突变患者易发生室速/室颤,且左室功能障碍、心力衰竭和心脏移植比例较高(IIaC);• 携带TMEM 43基因p.S358L突变的成年男性和30岁以上女性,植入埋藏型心律转复除颤器(ICD)作为一级预防,可提高生存率(IIaC)。

指南建议将一些ARVC致病基因纳入临床筛查范畴,如下表所示。

表3. ARVC致病基因

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四、其他心肌病

其他一些更少见的心肌病,如Fabry病、Danon病,其重要的表型特征和致病基因总结如下。

表4. 其他心肌病遗传特征及致病基因

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五、小结

心肌病临床评估流程,如下图所示。

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图3. 心肌病临床基因筛查流程。