Science子刊重磅发布:基因编辑干细胞或可逆转糖尿病!

近年来,已有研究表明干细胞移植可以相对持久和稳定地改善糖尿病的高血糖症状、胰岛素抵抗并增强β细胞再生能力。在“细胞移植治疗代谢系统重大疾病”日益成为当前糖尿病防治热点情况下,有关干细胞治疗甚至逆转糖尿病的研究引发了强烈关注。美国华盛顿大学医学院研究团队重磅发现,干细胞转化为胰岛β细胞技术与CRISPR基因编辑工具相结合,可逆转小鼠糖尿病,此项研究成果已发表于Science Translational Medicine。

Science子刊重磅发布:基因编辑干细胞或可逆转糖尿病!

研究概述华盛顿大学医学与生物医学工程学研究团队早在几年前就发现了如何将人类干细胞转化为胰腺β细胞。在此基础上,研究团队开发了一种新技术——CRISPR-Cas9技术,可以将人类干细胞有效地转化为能够更好地控制血糖的β细胞。

研究团队从罕见的遗传性胰岛素依赖型糖尿病(Wolfram综合症)患者提取皮肤细胞,并将其转化为诱导多能干细胞(iPSCs),再由这些诱导多能干细胞转化为分泌胰岛素的β细胞,同时采用基因编辑工具CRISPR-Cas9纠正导致Wolfram综合征的基因突变。然后,研究者将这些经过编辑的β细胞与来自同一批次的非编辑的β细胞进行对比(见图1),并于患有严重糖尿病的小鼠进行实验。

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图1.Wolfram综合征患者的诱导多能干细胞未编辑、编辑β细胞的显微图像

结果显示,在试管中和患有严重糖尿病的小鼠中,CRISPR编辑的新生长β细胞可以更有效地分泌胰岛素。植入皮下的CRISPR编辑细胞使小鼠的糖尿病迅速消失,在监测的整个六个月内,血糖水平均保持在正常范围内。接受未经编辑的β细胞的小鼠仍患有糖尿病,新植入的β细胞可以产生胰岛素,但不足以逆转糖尿病。

研究者述评华盛顿大学医学生物医学工程Jeffrey R.Millman助理教授表示,“Wolfram综合征是由单个基因突变引起的,在儿童期或青少年期发展为糖尿病,且迅速需要胰岛素替代治疗,每日多次注射胰岛素,常导致多种并发症,甚至早期死亡。单基因的特征为研究者提供了一个机会,联合干细胞技术与CRISPR技术,探讨纠正遗传错误是否也可以纠正由突变引起的糖尿病。这是CRISPR技术首次被用于修复导致糖尿病的遗传缺陷,并成功逆转糖尿病。从机制上来说,纠正单一基因引起的缺陷会更容易。这项研究无疑将成为基因疗法应用于更广泛糖尿病患者的一块奠基石。”

共同研究者病理免疫学教授Fumihiko Urano表示,“目前,我们基本上能够利用这些细胞来解决问题,通过纠正突变来制造正常的β细胞。研究证明了纠正导致糖尿病的基因缺陷,可以制造出能够更有效控制血糖的β细胞。也提示可能可以纠正Wolfram综合征导致的并发症,如视力障碍和神经变性。将来,使用CRISPR-Cas9纠正β细胞中的某些突变,可能会帮助那些罹患遗传和环境因素共同影响所导致疾病的人群,如自身免疫性T1DM,与肥胖、胰岛素抵抗密切相关的T2DM。”

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展望未来,由干细胞制造β细胞的过程将变得更加容易。科学家已经开发出侵入性更小的方法,从血液、尿液中诱导出多能干细胞。未来,我们也许可以采集患者的几毫升尿液,制成干细胞,分化生长为β细胞,再通过CRISPR技术纠正其中的突变,并移植回患者,治疗糖尿病。糖尿病患者的基因检测将有助于明确需要纠正的基因,这将促成个体化的再生基因疗法。