基因与癌症的因果!基因检测对于治疗癌症的方向

人们依据基因去预测一个人的未来,完美的基因就是最光鲜的履历。虽然电影中的情节在伦理上尚有探讨空间,但的确反映了基因对我们的重要性。基因与人类的许多疾病,包括癌症,有着密不可分的关系。不同的基因型,可能左右着我们患上癌症的风险,或影响着病人对治疗药物的反应。基因突变与癌症的发生

基因是带有遗传信息的DNA片段,存在于人体几乎每一个细胞里。每时每刻人体都在新陈代谢,细胞也在不断死亡和新生,而你之所以还是你,是因为你的基因在严格地复制,使遗传信息在新老细胞间忠实地传递着。

然而,人类的基因组中约有30亿个碱基对,每一次细胞分裂,都要一一复制,难免会出现一些差池,导致一些基因不能复制如初,发生突变。如果这些突变发生在特定的某些位点上,就有可能使一个正常的细胞脱离正轨,成为癌细胞。

我们可以将发生在人体中的突变分为两种:生殖系突变(或遗传突变)和体细胞突变。顾名思义,生殖系突变是生殖细胞中的突变,由父母突变的生殖细胞孕育出的子代个体全身都带有这样的突变,也可以遗传给后代。

基因与癌症的关系!基因检测对于治疗癌症的方向

(图片来源:网络)

以上图为例,父亲的全部细胞(A)或部分细胞(B)或仅生殖细胞(C)中带有某突变,假设他的孩子继承了这一突变,那么孩子全身的细胞都带有该突变,当然也包括孩子的生殖细胞,因此这样的突变可能一代一代不断传承下去。家族性的遗传疾病就是通过这种方式世代相传的。一个有名的例子是影星安吉丽娜·朱莉,通过基因检测,确定她携带遗传缺陷基因BRCA1,医生估测她患乳腺癌和卵巢癌的几率分别为87%和50%。朱莉权衡后,最终选择切除双侧乳腺、卵巢和输卵管,以降低患癌风险。

而体细胞突变则是后天获得的,通常只存在于身体的特定部位或组织,也不遗传给后代。

基因与癌症的关系!基因检测对于治疗癌症的方向

(图片来源:网络)

上图所示,由于环境的影响等因素,孩子在发育中意外获得了父母没有的某种突变。这一突变可能发生在发育的早期(F)或较晚的时期(G),通常来讲,发生得越晚,这样的突变在体内就越少。烟草、紫外线等环境因素,都可能触发体细胞的突变。

突变的发生其实是非常普遍的,每个人的体内都会有父母遗传的生殖系突变或后天获得的体细胞突变。然而并不是每个人都会患上癌症,因为只有原癌基因与抑癌基因发生突变,才会转动癌症发生的齿轮。

原癌基因是一类调控细胞生长、增殖的正常基因。当它们发生突变时,就成为癌基因,就可能导致细胞生长、增殖失控,形成癌症。有一些我们耳熟能详的癌基因,如RAS突变,出现在约30%的人类癌症中[2],还有肺腺癌中常见的EGFR突变、EML4-ALK等等。它们推动着细胞步上通往癌变的道路。

人体内有了突变产生的癌基因,并不一定会发生癌症。因为,还有与之相对的抑癌基因,起到制动的作用,能阻止正常细胞向癌细胞的转化。如p53基因,它监测并守卫着DNA,让损伤的基因得到修复,当检测到严重、不可修复的基因异常时,则会诱导细胞死亡,避免癌症的发生。如果p53基因本身发生了突变,监测系统失灵,异常的细胞不能被清除,就有可能不断增殖下去,最终形成肿瘤。

基因多态性与癌症的治疗

基因与癌症的关系!基因检测对于治疗癌症的方向

(图片来源:网络)

在人类的发展进程中,基因的突变是经常发生的,突变后的基因与原先的基因互为等位基因。如果突变是适应环境的结果,就可能通过遗传逐渐在人群中稳定下来,经过一代代繁衍不断扩大,在人群中广泛流传。如果在某一基因位点上,有两个或更多不同的等位基因,在人群中占到1%以上,就称这个基因具有多态性[3,4]。

我们熟知的人类基因多态性的典型例子是ABO血型分组,IA、IB、i三种不同的等位基因,在一对染色体的两个位置上进行组合,在血红细胞上表达出不同的抗原,产生了A、B、AB、O四种血型[5]。

基因的多态性,不仅展现了生物的多样性,还会影响癌症患者的治疗。比如,可用于治疗多种癌症的药物伊立替康,虽然具有不错的疗效,但由于UGT1A1基因的多态性,使伊立替康在人体中的产物SN-38代谢速度不同,表现为病人在临床治疗中的耐受性的差异 [6]。

基因与癌症的关系!基因检测对于治疗癌症的方向

(图片来源:文献[7])

UGT1A1 *28和UGT1A1 *6多态性患者,UGT1A1蛋白活性低,代谢SN-38的速度较慢,停留在血浆和肠上皮细胞的SN-38,会使应用伊立替康的病人发生中性白血球减少症与延迟性腹泻的风险增加。UGT1A1多态性或可在临床上用来预测伊立替康对患者的毒性,指导用药剂量[8,9],在取得好疗效的同时,有效控制药物副反应的发生。

此外,基因的多态性,还会影响酒精的代谢。如ALDH2基因,它编码的乙醛脱氢酶,是酒精代谢路径中重要的酶,决定着酒精代谢的快慢。在人群中存在三种ALDH2。

基因型:ALDH2*1/1,ALDH2*1/2与ALDH2*2/2,其中野生型ALDH2*1/1表达的酶活性最强,能快速解毒酒精,因此这些人饮酒对身体的危害较小;ALDH2*1/2代谢酒精能力居中;而ALDH2*2/2表达的酶活性很低,酒精代谢能力差,乙醛容易在体内累积,因此这些人酒量很小,小酌即醉,饮酒对身体的危害较大,所以更不能贪杯哦。

结语

基因是生命的密码,其中蕴藏着复杂精妙的谜题。2003年,人类基因组计划完成时,美国前总统比尔克林顿曾说,拥有了这一意义深远的新知,新的治愈力量触手可及,几乎所有人类疾病的预防、诊断与治疗都会革新。十余年过去,虽然这些展望还未完全成真,但基于基因检测的靶向治疗已经普遍应用于肿瘤治疗,大大提高了疗效,降低了副反应。基因组的测序揭开了谜面,但是关于基因的深奥谜底仍需要更多的探索。相信随着时间的推移,研究的深入,人类也会更加了解基因与癌症的关系,发现更多治疗甚至治愈癌症的希望。