出乎意料!癌基因地震式扩增,并抱团行动

癌基因地震式扩增

 

  一直以来,大家都默认基因都是在染色体上,染色体外DNA(ecDNA)这一概念的出现可以说是颠覆了大家的传统认知,原来研究了半天,竟是搞错了方向,有很多癌基因并不在我们关注的染色体上。由此,癌症研究打开了一扇新大门。

 

  接下来,小编将分步骤讲解ecDNA上癌基因的地震扩增。

  (1)、ecDNA是一类特殊的从正常基因组上脱落下来的游离于染色体外高度开放的环状DNA,与肿瘤的异质性和耐药性相关。ecDNA是共价闭合双链,大小从100千碱基到几兆碱基不等。

 

  (2)、ecDNA在近一半的人类肿瘤细胞中广泛存在,且无着丝粒序列的ecDNA在有丝分裂过程中的不均等分配,大大加速了肿瘤异质性的形成。

  (3)、ecDNA存在高度开放的染色质结构,并且ecDNA上的癌基因呈现出明显更高的表达水平。

 

  (4)、新研究向我们展示了一种全新的由“地震扩增”引发的ecDNA产生机制,为癌细胞中ecDNA的起源提供了新的见解。由于复杂的拷贝数扩增模式图类似地震波,所以命名为地震扩增。

 

地震扩增与染色体变异相关

 

  地震扩增存在明显的组织特异性,在高级别脑胶质瘤(34.2%)、骨肉瘤(26.5%)和其他几种癌症中发生率最高,而在淋巴瘤、白血病和良性肿瘤中几乎不存在。与其他扩增模式相比,地震扩增有更高的扩增、重排水平,更广的染色体覆盖区域以及更长的扩增片段长度。

  该研究对染色体碎裂事件发生位点与地震扩增位点进行了比对,结果发现77.6%的地震扩增子与染色体碎裂位点存在部分重叠,其中34.9%的位点完全重叠,说明染色体碎裂与地震扩增的发生确实存在一定关系。

 

  地震扩增有着更频繁的重排过程及更高的拷贝数,并且导致了更加复杂和多变的染色质结构,该研究为人们更好的理解癌症基因组演化提供了新的见解。

 

癌基因“抱团行动”

 

  编码致癌基因的ecDNA是癌症基因组的普遍特征,也是癌症进展的一个强有力的驱动因素。40%的癌症类型和近90%的来自患者的脑部肿瘤异种移植模型含有ecDNA。

  ecDNA彼此之间有强烈的聚集,在细胞分裂期间或DNA损伤后会相互聚集。具有不同癌基因扩增的各种癌症类型和原发性肿瘤中均存在ecDNA聚集。

 

  大多数新生MYCmRNA转录本来自ecDNA中心,而不是来自染色体。此外,与单子ecDNA相比,ecDNA中心的转录活性更高。因此,ecDNAs中心聚集时,每个ecDNA分子更有可能转录致癌基因。

  ecDNA“抱团行动”促进了新的分子间增强子-基因相互作用和癌基因过表达,且可以发生在不同的肿瘤基因位点和多种癌症类型中。与传统的顺式染色体转录不同,ecDNA中心反式调控能够实现分子间转录调控,这对如何实现更好的癌基因转录具有重要的启示作用。