破解微环境:切断喂食,饿死肿瘤!

结直肠癌微环境改变

 

  肿瘤微环境(TME)是由肿瘤组织中的各种非上皮细胞以及胞外基质共同组成的。一直以来,肿瘤微环境都是研究癌症领域的热点,大量研究表明,肿瘤微环境中的基质细胞在肿瘤的迁移和远处转移方面有重要的作用。

  北京大学的研究团队在国际学术期刊《Cancer Cell》上在线发表文章,利用单细胞多组学测序,揭示出人类结直肠癌肿瘤基质细胞中普遍的基因组改变。这一发现拓展了肿瘤标志基因的种类,从原来主要聚焦于癌上皮细胞表达的标志基因变成同时关注肿瘤微环境细胞中特异性表达的肿瘤标志基因。

  研究人员利用高精度单细胞多组学测序技术,系统地分析了27个人类个体的多种非上皮细胞的基因组拷贝数变异情况,揭示了基因组拷贝数变异在人体成纤维细胞、免疫细胞和血管内皮细胞中普遍存在,并发现结直肠癌肿瘤微环境中的成纤维细胞中发生基因组拷贝数异常细胞的比例大幅度增加,而且这类成纤维细胞在肿瘤组织中存在克隆扩张现象。

  该研究突破了人们对人体“正常”组织中细胞遗传变异的认知,提示基因组拷贝数变异在人类疾病和衰老中可能存在重要作用,对肿瘤微环境和肿瘤治疗研究提供了新的线索。

 

改善免疫治疗策略

 

  肿瘤微环境 (TME) 作为肿瘤进展和治疗结果的关键中介,其对临床存活率和对治疗的响应程度起着重要的作用。通过解析患者肿瘤免疫微环境可以针对性的改善免疫治疗策略。

  美国德州大学MD安德森癌症中心的研究团队在《Cancer Cell》发表成果称,开发了一个可视化的肿瘤患者微环境转录组数据平台,通过识别细胞群体、信号通路、肿瘤微环境发展过程和癌细胞特性定义不同功能基因的集合,对不同肿瘤微环境进行分类,以描述肿瘤及其肿瘤微环境的全面特征并用于预测免疫治疗的响应。

  本研究通过对 1 万名癌症患者进行转录组学分析,确定了 20 种不同癌症中 4 种不同的 TME 亚型。在多种癌症中,四种 TME 亚型与患者对免疫治疗响应呈现相关性,在免疫有利 TME 亚型的患者中免疫治疗效果最佳。

 

  TME 亚型可作为跨越许多癌症类型的通用免疫治疗生物标志物。整合转录组和基因组数据的可视化工具提供了一个全局性的肿瘤图谱,描述了肿瘤框架、突变负荷、免疫成分、抗肿瘤免疫和免疫抑制逃逸机制。此研究有助于生物标志物的发现和更有效地个性化治疗方案定制。

 

新型单抗药物破解微环境影响

 

  来自休斯顿卫理公会和德克萨斯大学安德森癌症中心的科学家们在试验中发现,患有卵巢癌和胰腺癌的患者都有很高的MFAP5蛋白水平,且在传统治疗后生存率仍很低。于是,研究人员便开始以MFAP5蛋白质为切入口的免疫疗法探究。

  研究人员开发了一种鼠源单抗,以人MFAP 5重组蛋白为抗原在小鼠体内制备单克隆抗体。单克隆抗体破解肿瘤微环境对肿瘤细胞的支持研究人员发现,这样一种新的免疫治疗药物所“攻击“的目标不仅仅是肿瘤细胞,还有那些在肿瘤周围的细胞。

  MFAP5蛋白被证明可以触发新血管生长,为肿瘤的“疯狂”生长提供“营养物质“,从而影响肿瘤的生长和扩散。通过用抗体阻止这种蛋白的分泌,可以靶向肿瘤微环境中的多种细胞类型,比如成纤维细胞和血管内皮细胞,从而阻止为肿瘤“喂食”的途径,有效将肿瘤“饿”至休眠状态,以期用免疫疗法的方式破获肿瘤微环境对肿瘤细胞的支持,有效抑制卵巢癌和胰腺癌的肿瘤生长。