会绕道 懂隐身 这些突变都不是善茬!

P53 KEAP1突变影响肺癌患者生存期

 

  肺癌仍然是全球发病数第二、致死数第一的恶性肿瘤“大魔王”,不过随着分子诊断技术的不断发展,肺癌尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,已进入分子分型指导的时代,发现灵敏的诊断及预后标志物,也是NSCLC诊疗进步的重要途径。

  近日,来自德国科隆大学医院的研究团队发表重要研究成果,其研究发现TP53和KEAP1突变对于NSCLC患者的预后具有很好的预测价值。

  例如KEAP1突变伴TP53截短突变,与进展期NSCLC患者的总生存期(OS)延长约45%有关。据了解,这是首次有研究系统性分析TP53与KEAP1共突变,对NSCLC患者OS的影响。

  TP53截短突变导致TP53表达缺失,似乎使肿瘤完全切除的患者状态更糟了。TP53截短突变或KEAP1突变的相对风险增加幅度,与NSCLC临床分期递增类似。TP53截短突变和KEAP1突变,是局限期NSCLC患者OS的独立危险因素。

  研究人员建议,基于TP53和KEAP1突变状态的分子分型,应当用于局限期和进展期NSCLC患者,以优化临床决策。

 

KARS靶向耐药突变遍地开花

 

  要说最近几年里,针对哪个位点的靶向治疗药物最让人欣喜,很多研究者会毫不犹豫投票给对抗“最强癌基因”——KRAS的小分子靶向药。

  毕竟KRAS基因突变频率较高的胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌(NSCLC)都不是善茬,许多患者此前没有精准治疗药物可用。sotorasib、adagrasib这些抑制KRAS G12C突变的靶向药先行者,已经报告了不错的初步疗效数据。

  不过在治疗NSCLC患者的早期研究中,sotorasib/adagrasib的客观缓解率(ORR)都在35-45%,sotorasib治疗的中位缓解持续时间(DoR)不足1年,说明有很多患者发生原发或继发性耐药,制约了治疗获益。

  靶向治疗发展的下一步,就是破解耐药谜题。近期,纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)团队在《自然》上发表一项最新研究,剖析了与sotorasib耐药有关的基因变异,为后续临床用药和治疗策略提供重要了的参考信息。

  绝大多数RAS基因家族二级变异或其它基因变异,发生的频率都相当低,但用患者来源肿瘤异种移植物(PDX)模型进行的临床前研究显示,这些变异中一部分确实会导致耐药,看来肿瘤对KRAS靶向药的耐药同样是“碎片化”的。

  这些基因变异并不会影响sotorasib与KRAS G12C这个治疗靶标的结合,但它们能够“绕道”激活下游通路,从而部分抵消sotorasib抑制癌细胞增殖的疗效,最终导致治疗耐药。

  所以依据NGS发现的可能耐药机制,进行个体化、精准化的干预,将会是未来一段时间内解决KRAS G12C抑制剂耐药的主要思路,也希望其中一些尚无成熟药物的位点,能尽快有药可用。