基因竟一错再错,无法改正?

微卫星不稳定诱发肠癌!

 

  微卫星不稳定(MSI)是肿瘤中常见的第 5 种突变类型。与正常组织相比,肿瘤组织中由微卫星重复单元的插入或缺失所导致的微卫星长度的改变,被称之为微卫星不稳定。

  在肿瘤基因检测中,点突变、插入/缺失、融合、扩增是相对简单的突变类型,“微卫星”是指简单重复的DNA序列,由1-6个核苷酸组成,一旦出现异常,使错配修复基因缺失,失去功能,发生突变,而且没法修复,属于更加复杂的突变类型。

 

  其原理是以正常DNA为模板进行复制时,核心重复碱基少了,正常机体能够识别合成的错误DNA进行修正,而肿瘤组织则因为DNA修复蛋白出现障碍,无法修复。

  由于微卫星数量庞大且遍布整个基因组,因此位于多个基因上的微卫星不稳定将会导致与肿瘤相关的多个信号通路中的多个基因功能异常,进而导致 MSI-H 肿瘤的发生发展。

 

  微卫星不稳定性出现后,大大的增加了结直肠癌变的几率,有研究报道说有15%的结直肠癌与之相关,更多见于右半结肠,还关系到结直肠癌的遗传疾病筛查、治疗及预后。

  林奇综合征也叫遗传性非息肉病性结直肠癌,科学家们在研究这类疾病中发现超过90%的林奇综合征是由于错配修复基因(MMR)突变引起微卫星不稳定(MSI)而发生的。

 

  因此,MSI/dMMR检测目前已经成为国际上筛选林奇综合征患者的重要诊断指标。MLH1缺失的MMR缺陷型肿瘤应行BRAF V600E突变分子和(或)MLH1甲基化检测,以评估发生林奇综合征的风险。此外,子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等也与微卫星不稳定存在相关性。

 

为什么要检测MSI?

 

判断预后

 

  MSI-H是结直肠癌的独立预后判断指标。dMMR/MSI-H是II期结直肠癌独立良好预后因子。一些研究表示,具有MSI-H表型的胃癌患者预后较好,也无法从辅助化疗中获益。在一项Meta分析中显示,MSI-H的胃癌患者预后较好,且淋巴结转移少,肿瘤浸润浅。

 

预测辅助化疗疗效

 

  在一项回顾性研究中长期随访了II/III期结直肠癌,并首次提出MSI可能是辅助化疗的疗效预测指标,且MSI-H结直肠癌不能从5-FU化疗中获益。

  dMMR/MSI-H给仅手术治疗的患者带来阳性预测结果,而接受化疗的患者与阴性预测作用相关,因此,可手术的 dMMR/MSI-H患者不能从围手术期化疗中获益。

 

指导免疫治疗疗效

 

  某研究首次报道了dMMR/MSI-H型的结直肠癌患者能够从帕博利珠单抗的治疗中获益,同时,发现dMMR/MSI-H型的其他癌种患者也能够从中获益。

  后续在更大样本量的研究中,帕博利珠单抗在12个癌种的dMMR/MSI-H患者中的疗效得到再次证实。dMMR/MSI-H患者能够从免疫检查点抑制剂中获益,且不限癌种。