基因“命中注定”?mRNA药物“逆天改命”!

mRNA疫苗高歌猛进!

 

  全球肆虐的新冠疫情促使美国FDA于2021年8月23日和2022年1月31日完全批准了两款新冠疫苗,这2款疫苗都是mRNA疫苗。

  1990年,Wolff等人首次发现,mRNA可以在体内翻译出蛋白质,从而证明了mRNA可用于疫苗接种。而几十年后的今天,这项技术才真正在临床获得验证。这其中的原因部分来自于2000年左右mRNA的稳定性与递送方面出现技术困难,行业研发重点暂时转向DNA疫苗技术。

 

mRNA疫苗的作用机理

 

  通俗点讲,mRNA就像计算机程序,可以对其序列进行编程,告诉细胞要制造哪种功能的蛋白质。而蛋白质是维持一切生命活动的基础,像体内各种养料的输送,器官的正常运转,都离不开蛋白质的帮助。除此之外,蛋白质还有一个重要的功能,那就是参与人体免疫。

  mRNA技术在理论上可以生产出任何一种人类所需的蛋白质,不管是预防领域还是疾病治疗领域。由此,mRNA技术的价值是不言而喻的。

  在免疫领域,mRNA通过特定的递送系统进入人体细胞后,利用人体自身细胞翻译mRNA为蛋白质,蛋白质表达成为病毒所具有的某种抗原蛋白被抗原呈递细胞识别为外来抗原,驱动树突状细胞成熟,进而激活B细胞和T细胞产生强烈的免疫答应,引起体液和细胞双重免疫反应。

 

mRNA药物展望

 

  2020年以一个RNA病毒开篇,以一款mRNA疫苗收场,至少从临床试验结果来看,mRNA疫苗在新冠病毒预防方面首次登场便大放异彩,因此有人将今年定义为mRNA技术的元年。

  mRNA药物开发过程中的主要技术门槛在于稳定性和递送,如果相关难点能够得以解决,再加上mRNA能够合成任意一种蛋白质的潜力,除用于预防传染病外,其也可作为蛋白质补充或替代疗法治疗其他疾病。另外,由于癌症基因测序和抗原表位发现等技术的发展,mRNA也可针对肿瘤患者进行个性化治疗。

  因此,mRNA药物在传染病预防、癌症和包括罕见病在内的多种疾病治疗领域均有巨大的应用潜力。

 

  mRNA已经成为一种有吸引力的癌症疫苗形式,因为它提供了抗原传递和先天免疫激活介导的协同刺激。mRNA疫苗编码TSA或TAA的全部或部分序列,而不依赖于表位预测。

 

  IL-2参与T细胞分化、增殖、生存和效应功能, 已经被批准用于治疗黑色素瘤和RCC。使用mRNA在体内表达IL-2,可延长细胞因子的产生,降低峰值血清浓度,有利于长期的活性。

  IL-15与IL-2功能相关,同时通过IL-2Rβ和共同γ链(IL-2Rβγ)发出信号,激活T细胞和NK细胞。IL-2对Tregs的发育和稳态至关重要,并支持AICD控制自反应性T细胞,而IL-15延长了CD8记忆性T细胞的生存率。

 

  IL-15的血清半衰期较短,接受静脉注射重组IL-15的癌症患者具有剂量限制毒性。为了避免全身暴露于IL-15,用编码IL-15-IL-15Rα融合结构的mRNA在体外转染用于移植CD8+T细胞。

  IL-12是TH1免疫的一种有效调节分子,在小鼠肿瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性。在人类中,IL-12全身给药时的潜在致命毒性有关。一项研究用编码p35和p40亚基组成的单链IL-12(scIL-12)的mRNA转染的T细胞。在同基因和异种移植小鼠模型中,T细胞与4-1BBL mRNA共电导进一步提高抗肿瘤疗效。

  mRNA还被探索用于提供全IgG抗体或支架,包括工程双特异性抗体片段,并解决药代动力学(如半衰期短、快速清除)以及为加速临床发展而面临的生产挑战(如聚合物)。

 

  异种移植淋巴瘤小鼠模型,编码利妥昔单抗的LNPmRNA比重组抗体诱导了更明显的抗肿瘤作用。

  用肝靶向LNP mRNA编码的曲妥珠单抗,在小鼠模型观察到ADCC效应,延长了HER-2/neu阳性乳腺癌异种移植模型的存活率。

 

  多种mRNA可以很容易地混合起来,制成一种混合药物产品,现在已有多个产品进入临床研究。