抗癌重磅炮弹:精准制导 定向清除

打击“癌王”的重磅炮弹!

 

  通过基因工程技术将T细胞激活,并装上定位导航到肿瘤的装置-肿瘤嵌合抗原受体,可以将T细胞这个普通“武器”改造成“超级武器”,即为CAR-T细胞。CAR-T是治疗B细胞恶性肿瘤的有效疗法,但在实体瘤中疗效有限。

  这些限制性的因素包括:肿瘤部位T细胞的迁移和浸润不足、抑制信号的持续存在、肿瘤限制性抗原的缺乏。此外,CAR-T疗法的治疗潜力也取决于CAR-T与肿瘤细胞之间形成裂解免疫突触的形成。

  糖基化是最常见的蛋白质修饰之一,产物以糖蛋白的形式出现。糖蛋白是聚糖与蛋白质的天冬酰胺或丝氨酸、苏氨酸残基共价连接而成。与正常细胞相比,肿瘤细胞往往表现出异常的糖基化,形成一种极其多样的细胞外聚糖外衣。这种聚糖外衣可能通过屏蔽免疫细胞的抗原表位或干扰免疫细胞功能,对抗肿瘤反应产生不利影响。

  研究人员通过敲除胰腺癌中的MGAT5发现,N-聚糖能干扰免疫突触形成,减少转录激活、细胞因子和细胞毒性,保护肿瘤免受CAR-T细胞的杀伤。这意味着,一旦破坏肿瘤细胞上的N-聚糖这层“糖衣”,CAR-T细胞活性即得到增强,成为杀伤胰腺癌的重磅“炮弹”。

 

抗体-药物结合 精准制导

 

  癌症已成为全球第二大健康威胁,2020年约有1000万人死于癌症。几十年来,基于细胞毒剂的化疗一直是各种癌症的主要治疗方法。这些细胞毒性药物包括DNA碱基类似物(5-氟尿嘧啶和8-氮鸟嘌呤)、DNA相互作用药物(顺铂和放线菌素D)、抗代谢药物(氨基蝶呤和甲氨蝶呤)和微管蛋白抑制剂(紫杉醇和长春新碱衍生物)等。

  然而,这些化疗药物大多表现出较低的治疗指数,严重的副作用通常归因于非特异性药物暴露于靶外组织。为了解决这个问题,科学家们一直致力于开发具有更高靶向能力的新型癌症治疗药物。

  抗体-药物结合物(ADC)由抗体、细胞毒有效载荷和化学连接物组成。理想的ADC药物在血液循环中保持稳定,准确地到达治疗靶点,并最终释放靶点附近的细胞毒有效载荷。每一个因素都会影响ADC的最终疗效和安全性,通常ADC的开发需要考虑所有这些关键成分,包括靶抗原、抗体、细胞毒有效载荷、接头以及连接方法的选择。

  建立合适的体外和体内ADC各组分的评价方法是至关重要的。识别和验证新的抗原/抗体,开发具有最佳毒性的新有效载荷,以及设计新的连接子以平衡稳定性和有效载荷释放,是下一代ADC的关键。随着这些领域研究人员的不断努力,不难想象,未来的ADC将在癌症的靶向治疗方面展示出更多的惊喜。