人生七十古来稀 原因竟在干细胞

血液干细胞累积遗传突变

 

  英国韦尔科姆基金会桑格研究所与剑桥干细胞研究所的联合研究揭示了人类造血干细胞随机体衰老的改变,指出70岁后人类造血功能急速下降或是由“血液干细胞中缓慢积累的遗传突变”造成,这一新理论为治疗衰老相关疾病及减慢衰老进程提供了新的见解。

  为探究衰老加速的具体机制,研究者分析了10名年龄界于0-81岁(涵盖新生儿到老年人)的人类受试者,对他/她们体内的3579个造血干细胞进行了全基因组测序,并确定了每个细胞中包含的所有体细胞变异。基于这些测序数据,研究人员对人体内血液干细胞的发育过程进行完整推演,制作出造血干细胞的“家谱”,首次客观呈现了造血血细胞之间的关系以及这些关系在人类一生中是如何变化的。

  通过这些家谱,研究人员发现:

 

  数据显示,出生后造血干细胞或多能祖细胞平均每年累积17个突变,端粒长度会随着年龄增长而稳步下降,在成年后每年平均损耗30.8个碱基对。以18岁成年来计算,在经历了52年后,古稀之年的老人造血干细胞共积累了近900个突变,端粒共损失了1601.6个碱基对。

 

  人类在70岁之后,体内造血干细胞的群体结构及分化模式会大幅转变。即,人到了70岁之后,体内的造血干细胞分化出现“断崖式”下滑,人体产生的造血干细胞从原本65岁内2万~20万个下降为70岁以上的10~20个。

  上述结果揭示了不同血液干细胞间的关系,这些“高活性”干细胞多存在突变的情况,可导致老年人血细胞群体多样性不可逆转地减少,扰乱正常功能性成熟血细胞的产生,最终诱发多种与衰老相关的疾病。可见,70岁确实是人体极速衰老的一个关键分水岭。

 

  研究结果表明,由于积极选择具有驱动突变且生长较快的克隆体,人类造血干细胞的多样性优势会随着年龄的增长而逐渐丧失。慢性炎症、吸烟、感染和化疗等因素会导致具有癌症驱动突变的克隆的早期生长,这些可能也是与衰老相关血液干细胞多样性下降的相关因素。

 

“熵增”是干细胞衰老的驱动力

 

  细胞衰老是机体衰老的重要标志和驱动因素,其中表观遗传改变是细胞衰老的重要特征之一。

 

  细胞衰老通常表现为细胞核形态异常、核纤层蛋白结构紊乱以及核周异染色质的缺失。然而,细胞衰老过程中表观基因组的重塑规律以及基因表达改变的调控机制尚不明确。

  通过系统绘制细胞衰老过程中不同层次的表观遗传图谱、解析细胞衰老的表观基因组变化规律,有望发现对衰老敏感的表观基因组位点和调控衰老的关键基因,从而为解码细胞衰老的分子机制、揭示预警衰老的生物标志物以及衰老相关疾病的干预靶标提供新线索。

 

  中国科学院动物研究所与中科院北京基因组研究所的联合研究通过解析人类干细胞衰老的表观基因组图谱,解码了衰老过程中不同层次表观基因组重塑的规律,发现染色质的“熵增”和胎盘相关基因的异常表达是细胞衰老的关键驱动力和分子标志物。该研究加深了人们对衰老程序化的认识,并为衰老的科学预警、衰老相关疾病的防治提供了潜在的评估策略和干预靶标。

  研究发现,衰老细胞的表观基因组呈现出染色质“刚性”的丢失和松弛性增加、表观基因组“熵”和混乱度的增加、“区室化”特征的减弱、全基因组表观信号的趋同性变化和“极性”的降低,并首次提出胎盘、发育早期基因以及谱系非必要基因的表观“封印”解除和异位表达是人类细胞衰老的驱动力及分子标记物。

 

  通过不同层次表观基因组重塑和基因表达特征的整合分析,该研究还建立了衰老细胞中基因组结构性变化和转录表达失调的联系,发现衰老细胞的表观基因组“势能”维持力的降低同衰老伴随的转录失调密切相关。

  该研究结合多种衰老模型,提出了细胞衰老的新型表观基因组跨维度变化模式和理论框架,发现了人类衰老的新型标志物和驱动因素。上述发现将为衰老的表观基因组研究提供新见解,为理解衰老的基因表达调控和关键信号通路提供新方向,并为开发预防和治疗衰老相关疾病的新型干预靶标提供指导。