细胞演起“宫心计”!促进肿瘤发展

肿瘤策反免疫细胞“哗变”

 

  来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们通过研究发现,称之为软组织肉瘤的癌变肿瘤或许会产生一种特殊蛋白,其能将免疫细胞从攻击肿瘤转向促进肿瘤进展,相关研究结果或有望帮助开发治疗人类软组织肉瘤的新型疗法。

 

  这项研究中,研究人员重点对肿瘤微环境进行研究,肿瘤微环境是肿瘤招募血管和其它细胞的微生态系统,其能为肿瘤细胞供给营养并帮其存活。

  肿瘤同时也会招募免疫细胞,这些免疫细胞能够识别和攻击肿瘤细胞。肿瘤细胞会分泌一种改变其生物学的蛋白质,所以实际上其并不会杀灭肿瘤细胞,而是做了相反的事情。

 

  软组织肉瘤是一种发生于肌肉、脂肪、血管、神经、肌腱和关节中的罕见癌症类型,其通常好发于手臂、腿部和腹部等,据美国癌症协会数据显示,每年在美国这种癌症都会造成5000多人死亡。

  当通过比较人类和实验室小鼠的多种软组织肉瘤样本后,研究者指出,大部分肿瘤的微环境中都含有大量称之为髓系细胞的免疫细胞。令人震惊的是,如此一大部分比例的免疫细胞都是髓系细胞,既然其并没有杀死肿瘤细胞,那么其一定在做一些事情来促进肿瘤的生长,事实上,研究人员对肿瘤样本的分析揭示了很多髓系细胞或许会采用一种促进肿瘤进展的功能。

 

  为了阐明引起这种改变的原因,研究人员分析了肿瘤细胞所分泌的蛋白质以及髓系细胞表面的受体(能用来交流沟通的元件细胞),分析了这两类细胞群之间的串扰,结果发现,肿瘤细胞能表达高水平的名为巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)的蛋白质,而且髓系细胞也拥有能感知MIF蛋白的受体,这或许就使其能转换生物学特性,促进而并非阻断肿瘤的生长。

 

细胞膜修复工“助纣为虐”

 

  细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在识别肿瘤细胞后,释放穿孔素(Perforin)和颗粒酶(Granzymes)损伤肿瘤细胞的细胞膜并诱导其凋亡。然而,肿瘤细胞可通过修复细胞膜的损伤等途径逃避CTL的杀伤,但其修复膜损伤的具体机制尚不明确。

 

  研究人员发现内吞体分选转运复合体(ESCRT)参与的细胞膜修复机制介导了肿瘤细胞的免疫逃逸,抑制ESCRT能够促进CTL对肿瘤细胞的杀伤。

  研究人员采用低温成像技术和聚焦离子束扫描电子显微镜(FIB-SEM)重现了CTL识别杀伤肿瘤细胞这一过程,并利用高分辨成像技术结合活细胞功能分析技术,证实了肿瘤细胞通过 ESCRT 蛋白来逃避CTL的攻击。

  研究人员发现Perforin被释放后,ESCRT蛋白会被招募到CTL与肿瘤细胞的接触位点,修复Perforin在细胞膜上所形成的孔洞,延迟或阻止Granzymes进入肿瘤细胞,从而使得肿瘤细胞实现免疫逃逸避免死亡。

  研究人员进一步采用敲除Chmp4b基因和过表达磷酸化酶VPS4a的突变体两种方式,验证了抑制ESCRT的功能可阻止肿瘤细胞膜损伤的修复,进而提升肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。

 

  该研究揭示了ESCRT介导的细胞膜修复是一种重要的且之前未被关注的肿瘤细胞免疫逃逸的方式,同时,也为抗肿瘤药物的研发提供了一个潜在的全新靶点。