癌细胞转移:团伙分工明确,隐秘且诡异!

线粒体:肿瘤细胞转移的核心

  肿瘤转移是癌症死亡重要原因。肿瘤转移是一个多步骤的过程,其中充满了饥饿、缺氧等不利肿瘤生存的艰苦,为了在此过程中存活下来,肿瘤细胞需要有足够的代谢可调性。线粒体是细胞能量代谢的核心细胞器,它能够使细胞更好地适应周围的环境,因此它们也是肿瘤细胞转移的核心调控者。

  在线粒体有氧呼吸链上的蛋白质复合物中,至少有13种是由线粒体DNA编码,并在线粒体内合成的,这些复合物的翻译效率会明显地影响到线粒体的功能状态。现有的研究表明,与细胞质基质中的蛋白质翻译体系不同,线粒体仅使用一种tRNA:tRNAMetCAU来识别AUG和AUA两种密码子。由德国癌症研究中心的研究团队发现在人类肿瘤细胞线粒体的tRNAMet上,由NSUN3与ALKBH1介导的m5C34和f5C34修饰,对肿瘤的转移至关重要,NSUN3缺陷虽然不会影响原发瘤的生长,但是会使肿瘤失去转移能力。

  从机制上讲,线粒体中tRNAMet 的m5C34和f5C34修饰,对于线粒体中蛋白质合成至关重要,缺少m5C34和f5C34修饰,导致线粒体内呼吸链复合物合成效率显著降低,进而导致肿瘤细胞代谢可塑性降低,有氧呼吸能力减弱,无法为转移中的肿瘤细胞提供足够的能量。更重要的是,这项研究表明,抑制线粒体内mRNA的翻译能够有效抑制肿瘤转移,这为后续开发新的肿瘤治疗方法提供了参考。

核糖体:肿瘤转移和治疗耐药的中心角色

  阿拉巴马大学的研究者发现核糖体生物发生失调的各个方面,以及由此产生的癌核糖体对恶性肿瘤行为、治疗耐药性和临床结果的影响。核糖体生物发生是一个很有前途的治疗靶点,了解这一过程的重要决定因素将有助于改进甚至选择性地针对核糖体生物合成的治疗策略。核糖体是由核糖体RNA(rRNA)和核糖体蛋白组成的复杂集合,其功能是信使核糖核酸翻译机。这些检查点和通路的扰动可能导致核糖体生物发生的过度激活。新出现的证据表明,癌细胞含有一类特殊的核糖体(核糖体),它促进致癌基因的翻译程序,调节细胞功能,并促进新陈代谢重连。

  核糖体蛋白、rRNA加工和核糖体组装因子的突变会导致核糖体疾病,这与发展为恶性肿瘤的风险增加有关。定义核糖体生物发生和细胞周期进展之间相互作用的最早迹象之一是发现可以通过抑制核糖体生物发生来阻止细胞增殖。这项研究表明,核糖体的生物发生可能在肿瘤转化中发挥重要作用,在肿瘤转化中,主要抑癌基因视网膜母细胞瘤(RB)和P53通路的异常刺激了核仁功能,并导致核仁增大。

  长期以来,核糖体被认为是组成不变的复杂机器。当研究者首次提出核糖体可以具有异质性组成,而这种异质性调节翻译和蛋白质合成速率时,这一观点受到了挑战。由于核糖体组成的复杂性,核糖体的异质性可由其任何组分的变异引起,例如rRNA修饰、rRNA变体、核糖体蛋白的化学计量比和并列、翻译后修饰和核糖体相关蛋白。核糖体组成的这些变化有助于产生“特化的核糖体”,或者在癌症的情况下,“癌核糖体”的产生。核糖体生物发生抑制可能提供一种合理的方法来使肿瘤细胞对经典的细胞毒化疗产生易感性。因此,从机制上理解核糖体生物发生在肿瘤形成、进展、转移和治疗耐药方面显得十分重要。