破解衰老深层机制,揭秘Sirtuins长寿蛋白家族!

SIRT6与寿命长短明显相关

当人到达一定年纪后,身体会出现诸多衰老变化,比如长皱纹、白发等,因此人们对抗衰的需求也越来越多,也捧红了不少抗衰产品。稍微留心一下就不难发现,无论是NMN、白藜芦醇、原花青素等膳食补充剂,还是运动、热量限制等更利于长寿的生活方式,背后都有一个“沉默”的明星——Sirtuins家族,也就是被称为“长寿蛋白”的家族。在Sirtuins家族中,SIRT6又被称为长寿基因,存在于细胞核中,其主要职责是控制“捣乱分子”,调控DNA修复。

 

早在2020年4月,美国罗切斯特大学的团队就发现,SIRT6活性越高,动物寿命相对越长。同时,以色列巴伊兰大学联合美国国立卫生研究院国家老龄化研究团队发表于《Nature》的一项研究表明,通过转基因技术培养出Sirt6基因更为活跃的两个小鼠种群,并研究它们的寿命变化。结果这两个种群中的雄鼠平均寿命分别延长了14.8%和16.9%,但雌鼠未发生类似变化。不仅如此,转基因小鼠在对抗多种年龄相关疾病(如癌症和血液疾病)方面的表现得到显著改善,而且转基因小鼠还能进行与幼鼠相同水平的剧烈活动。SIRT6蛋白质虽是控制衰老速度的一个“阀门”,但随着年龄增长,SIRT6蛋白质水平含量难以稳定在高值,甚至逐年降低,因此人体衰老现象也随之出现。

SIRT6维持干细胞活力

中科院生物物理所与北京大学及中科院动物所合作,在《Cell Research》杂志发表论文首次揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物学活性,这对于深入理解SIRT6对衰老和寿命的调控及探索衰老相关疾病的干预具有重要的意义,为衰老和衰老相关疾病的研究和干预提供了新的潜在靶点和思路,为人类SIRT6的生物学功能研究提供了新视角。

SIRT6为Sirtuin家族蛋白的成员,是酵母Sir2蛋白在哺乳动物中的同源基因。早在1999年,研究者发现Sir2基因具有延长酿酒酵母寿命的作用,因此又被称为“长寿基因”。在哺乳动物中,SIRT6参与了衰老的调节以及寿命的调控。过量表达SIRT6能够延长雄性小鼠的寿命,而敲除SIRT6则会使小鼠表现出早衰的症状,且寿命缩短至只有约1个月。SIRT6缺失影响了DNA损伤修复和端粒稳定性,致使小鼠出现细胞和机体的稳态失衡及早衰。SIRT6缺失的小鼠表现出的骨质疏松和脊柱弯曲等异常提示了SIRT6在中胚层组织稳态维持中扮演着重要角色。

SIRT6调节人间充质干细胞的氧化还原稳态

干细胞的衰老或衰竭是机体衰老的重要特征:间充质干细胞存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等组织中,在中胚层组织的再生中发挥重要作用;间充质干细胞随年龄增长而出现的数目减少或功能紊乱被认为是骨质疏松、肌肉萎缩、血管退行、脂肪代谢紊乱等衰老性疾病的重要原因。

为探索SIRT6在人类间充质干细胞衰老及稳态维持中的作用及机制,研究人员利用TALEN介导的基因编辑技术产生了SIRT6纯合性敲除的人间充质干细胞。SIRT6缺失的人间充质干细胞表现出加速衰老的特征,说明SIRT6是该细胞中抑制衰老的重要组分;但与小鼠不同的是,SIRT6在人间充质干细胞中的缺失并没有导致细胞核内遗传物质的损伤和基因组不稳定性。

研究团队通过对可能影响细胞活力的小分子化合物库进行筛选,发现SIRT6敲除后的间充质干细胞对于氧化应激诱导的凋亡更为敏感。进一步研究发现SIRT6缺失显著降低人间充质干细胞的抗氧化能力,并引起胞内活性氧和DNA氧化产物的聚集。

SIRT6治疗血管钙化的新潜能
中山大学附属第八医院心血管内科的研究团队探讨了SIRT6在CKD所致血管钙化中的作用及分子机制。血管钙化特别是血管中膜钙化在慢性肾脏病患者中非常普遍,也是CKD心血管事件高发的重要元凶,一旦出现往往意味着较差的预后。然而,迄今为止,其发病机制仍不清楚,临床上缺乏有效的治疗方案。
Sirtuins (SIRTs)是一种保守的NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶,对衰老和代谢性疾病有保护作用,被认为是心血管疾病的重要靶点。它们可以维持内皮细胞的稳态功能,延缓血管衰老,保护心肌细胞防止心肌细胞肥大。SIRTs在CKD相关的心血管疾病中也有保护作用。

为了探讨SIRT6在血管钙化中的作用,作者制备了SIRT6转基因(SIRT6-Tg)小鼠,以及构建了血管平滑肌特异性SIRT6敲减AAV-2腺相关病毒,同时提取了小鼠原代血管平滑肌细胞(VSMCs)。通过体内与体外过表达与敲低SIRT6,证实过表达SIRT6能够在钙化刺激条件下减少主动脉组织与VSMCs的钙盐沉积,起到保护作用;而敲减SIRT6则会加重血管钙化。
SIRT6能够在CKD所致血管钙化中起保护作用,SIRT6通过去乙酰化Runx2,促进Runx2通过XPO1依赖的方式出核,进而通过泛素-蛋白酶体系统降解Runx2,从而起到降低VSMCs的成骨分化与抑制血管钙化的作用。该研究揭示了CKD患者发生血管钙化的规律和影响因素,阐明了SIRT6介导的Runx2翻译后修饰在血管钙化中的作用,并进一步阐述了长寿蛋白SIRT6治疗血管钙化的新潜能,为其临床防治提供了新的干预靶点与策略。