一物降一物,TP53抗癌有新招!

新机制:绕过mtp53恢复免疫细胞根除癌细胞
TP53是一种关键的抑癌基因,通常会通过DNA结合域中的错义突变而失活。这些错义突变通常会使p53丧失肿瘤抑制活性,同时产生可促进肿瘤进展的突变的p53(mtp53)蛋白。mtp53的存在可增加染色体的不稳定性,导致肿瘤抑制基因的丢失和癌基因的扩增。
近日,来自美国斯托尼布鲁克大学的课题研究人员发现mtp53可抑制先天性免疫信号传导,从而导致免疫逃逸。恢复TBK1信号可绕过mtp53并恢复免疫细胞的功能,根除癌细胞。
在肿瘤微环境中,TBK1/STING/IRF3通路向免疫细胞发出有关肿瘤细胞存在的信号。研究人员发现mtp53可阻断IRF3的核易位,抑制cGAS/STING/TBK1/IRF3通路的细胞先天性免疫反应,从而抑制IRF3诱导的细胞凋亡。mtp53还可干扰TBK1-STING-IRF3复合物的形成,在具有完整免疫系统的宿主中可抑制免疫监视,从而加速肿瘤的生长。敲减mtp53可促进CD3+、CD4+、CD8+细胞和NK细胞的浸润。
该研究发现了一种新的机制,mtp53通过干扰细胞质DNA感应机制cGAS-STING-TBK1-IRF3的功能,抑制细胞自主和非细胞信号传导,从而促进癌细胞生长和逃避免疫监视。恢复TBK1信号可以绕过mtp53,重新恢复免疫细胞功能,激活免疫监视,根除癌细胞。该意义重大,p53的状态可以指导治疗,并提供了新的治疗靶点。
TP53突变影响癌症治疗和预后
在诸多与癌症相关的基因里,TP53是目前研究得最为透彻的基因之一,以抑癌作用而闻名。它就像一个“哨兵”一样监控细胞内的异常活动,感知细胞的压力或损伤,并相应地阻止异常细胞分裂或令异常细胞“自刎”,从而阻止受损细胞繁殖。而TP53编码的p53蛋白具有抑癌作用,被誉为“人类基因组的守护者”。
当TP53这样重要的角色发生突变时,除了一个重要的细胞安全机制失守外,还会促进癌症的发生。了解其突变的过程对于阻止癌症的发生以及开发更有效的治疗手段都有着非常重要的意义。美国贝勒医学院发表在《Cell Reports》杂志上的一项研究,揭示了TP53基因是如何发生突变的,以及这些突变对临床前景诊断的作用。

 

贝勒医学院的分子病毒学及微生物学研究小组研究了来自癌症基因图谱(TCGA)报告的32种不同癌症的10,225名患者样本,并将它们与巴黎索邦大学的分子生物学教授Thierry Soussi过去三十多年收集、构建的突变数据库中的另外80,000个突变进行对比分析。
研究小组发现,在所有被研究的癌症类型中,生存率比较低的癌症患者中TP53突变更为频繁。但研究人员也找到了一种更准确预测预后的方法。在突变的TP53肿瘤中发现了四个上调基因,它们的表达与患者的预后有关。如果这四种基因的表达水平很高,那么患者预后有可能更差;相反,如果患者的这些基因表达非常低,患者就有可能活得更长,预后也更好。通过这些基因的表达能够让医生更好的了解患者的未来,而不仅仅是参考患者的TP53是否突变。

 

在染色体水平上,研究小组发现TP53基因丢失有一个明显的模式。超过91%的TP53突变型癌症表现出第二等位基因突变丢失,该种丢失是由于突变、染色体缺失或基因复制造成的。不过,基因复制的发生率比以前认为的要高得多。
研究还表明,TP53突变与基因组不稳定性密切相关,提示正常蛋白在监测染色体完整性方面的作用。在大多数TP53突变型肿瘤中,癌基因扩增增加以及抑癌基因深度缺失。TP53突变的肿瘤在RNA、miRNA和蛋白表达模式上与非突变的肿瘤不同,突变的TP53肿瘤表现为细胞周期进展基因和蛋白的表达增强。另外,突变的TP53 RNA表达特征与11种癌症类型的存活率降低有显著相关性。因此,TP53突变对肿瘤细胞基因组结构、表达和临床前景具有深远的影响。
这项研究的结果可能为因该基因缺失而受影响的癌症治疗开启新大门。因为TP53是癌症预防中重要的“哨兵”之一,我们对该基因了解得越多,就越能理解癌症的基本生物学,也能开发更好的治疗方式。