胃癌新发现:转移酶积累,干细胞异常增生!

发现胃癌发病新机制
近日,由中国医学科学院以及重庆大学附属肿瘤医院的研究团队,在《自然·细胞生物学》上发表研究成果,他们发现在胃癌细胞中,METTL3定位至细胞质中,并以m6A非依赖的方式促进一系列促癌的表观遗传因子的翻译,进而促进胃癌的进展。机制上,定位于胞质中的METTL3可以与PABPC1结合,稳定PABPC1与转录起始复合物eIF4F的结合,从而促进SETD1A、SETD1B、MKI67和GATA2等促癌基因mRNA的翻译,促进肿瘤。
METTL3是一种甲基转移酶,通常在细胞核中与一系列蛋白质(METTL14、WTAP、VIRMA等)一起介导mRNA上的m6A修饰,从而影响mRNA的加工、出核、翻译以及降解。研究团队进行了m6A RNA测序(MeRIP-seq)以及METTL3结合RNA测序(eCLIP-seq)。分析结果显示,仅有287个基因同时出现在两个测序结果中,绝大部分与METTL3结合的mRNA位点没有m6A修饰。这表明在胃癌细胞中METTL3更有可能与不携带m6A修饰的mRNA位点结合,提示在胃癌细胞中METTL3很有可能具有m6A非依赖的功能。

临床样本分析发现,在胃癌患者中,随着临床分期的增加,METTL3的胞质积累明显增加,但细胞核中的METTL3没有明显增加。此外,METTL3的细胞质/核比例较高的GC患者的总体存活率显著较差;在前列腺癌患者的样本中也观察到了类似的结果。这些数据表明,胞质中METTL3的积累与肿瘤患者的不良预后相关。
这项研究成果发现了METTL3的一种全新的功能,定位在胞质中的METTL3通过与PABPC1结合促进一系列促癌基因的表达,从而以m6A非依赖的方式推动胃癌的进展。同时这项研究也提示,胞浆分布的METTL3可能是胃癌和前列腺癌的一个有用的病理指标或治疗靶点。
胃癌发生的新型分子机制
异常增生往往有着很高的癌症发生风险,然而,异常增生演变为癌症背后的细胞机制,目前研究人员尚不清楚。来自范德堡大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了人类胃癌发生的分子机制,并提出了相应的预防性措施。他们通过研究首次发现,Trop2+/CD133+/CD166+异常增生的干细胞或许是异常增生向多种类型胃癌发生的克隆进化的关键来源。
研究人员所识别出的异常增生的干细胞是在小鼠和人类胃部癌前转化向异常增生的致癌转变过程中首次出现的干细胞,本文研究还表明,细胞命运的动态变化和异常增生干细胞的进化过程或许能作为异常增生过程中的非癌变干细胞单一类型,同时还能提供一条线索来帮助解释胃癌发生过程中的致癌级联反应、正常-转化-异常增生-腺癌的全部谱系信息。

 

在全球范围内,胃癌是人类第五大常见的癌症类型以及第三大致死性癌症类型,异常增生,即细胞的异常生长和异常发育,其往往具有高风险的胃癌进展倾向,但研究人员并不清楚这些细胞发育为癌细胞背后的细胞机制。这项研究中,研究人员调查了一系列过程揭示了其中的奥秘。研究人员利用来自活性KRAS基因所诱导的小鼠胃部异常增生类器官来进行转录组学分析,同时他们还利用新一代的测序技术来分析克隆进化过程中所发生的细胞异质性和遗传改变。
异常增生干细胞的干性和可塑性往往会导致胃腺癌的连续进展,同时还概括了在人类胃癌中所观察到了肿瘤异质性和遗传改变。在实验室研究中,研究者发现,药物扑蛲灵是一种具有抗癌效应的CK1a激动剂,其能选择性地阻断小鼠和人类机体中异常增生的干细胞的干性和活性,当前治疗胃部异常增生的疗法标准仅限于内镜下切除或小病灶的外科手术切除,研究人员总结道,利用靶向CK1a激动剂来控制异常增生的干细胞活性的靶向性治疗措施或许有望作为一种有效的疗法来降低异常增生进展为胃癌的风险。
异常增生的干细胞群或许是负责致癌性转化的新型胃癌开启细胞,同时研究人员还提出了一种有潜力的靶点,或有望帮助开发阻断胃癌早期诱导的干预措施。