“咔嗒”!把化学玩成乐高,为人类带来福祉

“化学的作用很神奇,有时候简单的答案是最好的。”诺奖委员会在颁奖词中称,沙普利斯和梅尔达尔被授予2022年诺贝尔化学奖,他们将化学带入功能主义时代,奠定了点击化学的基础,其被广泛应用于药物研发、DNA定位、新材料合成等领域。贝尔托齐与他们分享该奖项,她将点击化学提升到新的高度,开始用它来绘制细胞表面的生物分子,她的生物正交反应现在被应用于诸多领域,包括辅助实现更有针对性的癌症治疗。

 

 

大自然是人类最好的老师,生物体内的蛋白质、核酸(DNA、RNA)大分子为生命的正常运转与延续提供了重要的保障。尽管这两种大分子的种类繁多复杂,但组成其结构的基本单元却很精简。蛋白质的基本结构单元为氨基酸,核酸则为核苷酸,前者有20种,后者只有5种。但这些结构单元可以通过不同的次序、空间取向进行排列,得到成千上万种行使不同功能的生命大分子,进而形成我们眼中的大千世界。这种组合方式有些像乐高玩具,基础模块的种类并不多,但可以凭借丰富的想象力搭建出变化无穷的造型。

点击化学就像是用分子来拼乐高:利用这种技术,可以像拼插积木那样简单高效地把小分子模块组合到一起,合成出人们所需要的化学分子。为了让普通的分子变成“可拼插积木”,研究者需要事先改造其化学结构,加入容易发生反应的“拼接插头”。
乐高积木可以通过一个模块的凹槽与另一个模块的凸起契合完成两个组件的拼接。类似的,化学家也希望找到一种合适的“分子接口”,众多分子中只要这两种基团相遇,便可以像搭扣一样“click”(咔嗒)一声将两种分子紧锁在一起。如此一来,小分子砌块只需要分别修饰这些咬合接口,便可以实现两两拼接,进而构建复杂结构的大分子。

如果用传统方法来合成复杂的分子,通常要经历很多繁琐的步骤,对反应过程的控制也没有那么精准。因此合成复杂分子会很花时间,而且每个步骤都可能产生不必要的副产物,让最终收获的目标产物变得很少。这种麻烦会限制新分子的应用,使它们很长时间都无法大规模生产,还增加提纯难度,使得药物分子的生产过程既耗时又昂贵。

而点击化学解决了这一问题,通过巧妙的思路让有机合成化繁为简、效率大幅提高。由于连接处使用了特制的“插头”,这种方法合成的分子和传统方法略有不同,但它依然拥有与原版相似的结构与功能。

贝尔托齐则将点击化学提升到新的水平。为了在细胞表面绘制重要但难以捉摸的生物分子——聚糖,她开发了在生物体内起作用的点击反应。这项技术的厉害之处在于,贝尔托齐不仅完成了自己需要的化学反应,而且完全没有干扰细胞内原本发生的生理反应。肿瘤表面的某些聚糖可以保护肿瘤免受人体免疫系统攻击。贝尔托齐和同事对此开发出一类新型生物药物。他们给一些酶添加了聚糖特异性抗体,这类酶可以分解肿瘤细胞表面的聚糖。

这些反应现在被全球各地的科学家们用于探索细胞和跟踪生物过程。比如,利用生物正交反应,研究人员改进了癌症药物的靶向性,目前正在临床试验中开展相关测试。点击化学和生物正交反应将化学带入了功能主义时代,这给人类带来了巨大的利益和福祉。