别这样做!患肝癌风险暴增30倍

众所周知,过度饮酒和肥胖会增加机体患肝硬化和肝癌的风险,但拥有这些因素的个体患病的风险却并不相同。

近日,一篇发表在国际杂志JAMA Network Open上的研究报告中,来自贝勒医学院等机构的科学家们发现,当结合饮酒和肥胖一起考虑时,名为PNPLA3的关键遗传突变风险因素或许在增加机体肝硬化、肝癌和肝脏相关死亡的风险上发挥着一定的协同作用。

研究人员对来自英国生物样本库中40多万名个体进行了一项前瞻性研究,旨在评估是否PNPLA3突变体的状态能帮助对肥胖的重度饮酒人群进行疾病风险分类。这些因素中的任何一种都会增加机体患肝病的风险,但研究结果表明,当一个人同时具备上述三种因素时,其患肝病的风险就会大幅增加。

研究者表示,相比未携带者而言,携带上述三种风险因素的个体患肝硬化的风险是前者的17.5倍,而仅携带PNPLA3突变体的个体患肝硬化的风险则是1.75倍,仅肥胖的个体患肝硬化的风险是1.76倍,仅过度饮酒的个体患肝硬化的风险是2.35倍;携带这三种风险因素的个体患肝癌的风险是未携带者的30.1倍,发生肝脏疾病相关死亡的风险则是21.8倍。

研究者表示,PNPLA3突变体对于改善肝脏疾病进展的风险分层至关重要。比如,携带PNPLA3突变体的个体会更加积极地接受关于饮酒习惯和BMI的相关资讯,其或许也可能是采取更多预防性措施的候选个体,比如更频繁地进行筛查以及进行高级别的成像分析。该研究还提供了一个独特的机会来研究PNPLA3、肥胖和过度饮酒在肝脏疾病风险中的预后作用。

尽管肝炎病毒疫苗大规模接种、抗肝炎药物广泛应用以及饮食卫生大幅提高,但在过去的十年,肝癌发病率仍旧呈现上升趋势。最近有研究发现,非酒精性脂肪性肝炎是全球肝癌发病增长最快的病因。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是酒精和毒素之外的因素引起的肝脏脂代谢障碍疾病。NAFLD首先表现为肝细胞内脂肪过度沉积,随后从脂肪肝进展为脂肪性肝炎,再进一步导致肝硬化,最后癌变为肝癌。在这个过程中,胆固醇被认为是主要的脂毒性分子。
研究人员检测到lncRNA SNHG6在肝癌中高表达导致患者预后不良,是肝癌的一个癌基因,发现SNHG6在内质网-溶酶体接触处作为支架分子,一端连接被胆固醇改变构象的FAF2,另一端结合mTOR,形成SNHG6-FAF2-mTOR复合物,促进mTORC1在溶酶体的激活。
这项研究以SNHG6为突破点,发掘了胆固醇/FAF2/SNHG6/mTOR信号轴在内质网-溶酶体接触区域激活mTORC1信号的作用,揭示了胆固醇促进非酒精性脂肪肝进展为肝癌的机制,拓宽了对lncRNA功能模式及作用方式的认知,为非酒精性脂肪性肝病的干预和肝癌的防治提供了新靶点。