破解最毒乳腺癌易卷土重来之谜!

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性的一种,由于不表达激素受体以及HER2,无法使用靶向治疗,长期以来TNBC患者只能接受手术以及放化疗。

免疫检查点抑制剂疗法的出现为TNBC患者带来了新的希望,然而临床试验发现PD-1抑制剂联合化疗仅能使一小部分TNBC患者获益,因此,探究TNBC对免疫检查点抑制剂治疗耐药的机制至关重要,这将为改善免疫治疗效果提供参考。

乳腺癌患者的肿瘤细胞处于细胞周期活跃状态

近期,由Dana-Farber癌症中心的研究团队在Cell期刊发表重要研究成果,他们发现在TNBC中有一群抵抗T细胞杀伤的静息肿瘤细胞(QCCs)。这些QCCs通过激活HIF1a,与免疫抑制性成纤维细胞、功能失调的DC细胞一起形成了一个抵御T细胞浸润与杀伤的微环境,从而在免疫治疗中存活下来并引起肿瘤复发。

这项研究成果为我们揭开了乳腺癌免疫逃逸的神秘面纱,突出了QCCs在乳腺癌免疫逃逸中的重要作用,提示我们靶向清除QCCs可能是破解TNBC免疫耐药难题的有效途径。

肿瘤细胞抑制T细胞的浸润并逃脱T细胞的攻击

这项研究揭示了肿瘤抗原阳性的癌细胞免疫逃逸的机制:它们聚集成团,召唤成纤维细胞为它们筑起屏障;一起进入静息状态并高表达HIF1a,使得免疫系统的哨兵——DC细胞功能失调,进而抑制T细胞免疫应答。这些努力使得它们得以逃脱T细胞的追杀,并在免疫治疗后卷土重来。

同时,这项研究结果也提示我们根除QCCs是改善TNBC免疫治疗效果和预防肿瘤复发的关键。

乳腺癌干细胞调控方面取得进展
“种子”和“土壤”学说是肿瘤干细胞的基础理论。尽管人们分别对于肿瘤干细胞(种子)和微环境(土壤)进行了大量深入的研究,靶向肿瘤干细胞还极少应用于临床。这极大程度归因于肿瘤细胞巨大的可塑性,即肿瘤干细胞可以与其微环境完美“互作”,使得肿瘤干细胞与其微环境动态变化和可塑,进而“难以靶向”。因此打断该“互作”是靶向肿瘤干细胞走向临床的关键一环,然而该“互作”的决定性因子尚不完全清楚。

小GTP酶-Rab13在乳腺癌干细胞中的调控作用

中国科学院昆明动物研究所的团队鉴定到小GTP酶-Rab13在乳腺癌干细胞中的调控作用:Rab13缺失抑制两类受体(CXCR1/2)的运输,使得它们不能定位于细胞膜上,从而不能响应微环境中IL-8的刺激,进而打断肿瘤和微环境细胞的“互作”,干扰微环境细胞的可塑性。以上分子机制决定了乳腺癌干细胞干性、乳腺癌发生、耐药性、乳腺癌复发,以及乳腺癌干细胞和非乳腺癌干细胞之间的转变。
该研究鉴定了打断肿瘤干细胞与其微环境“互作”的关键机制,针对该机制鉴定到成药性较好的化合物,将为靶向乳腺癌干细胞提供新策略。