想逃?哪里逃!发现“癌王”转移密道

  胰腺癌被称为“癌中之王”。胰腺癌的5年生存率不及10%,具有早期诊断困难、恶性程度高、生存率低等特点。其中,转移导致的疾病迅速进展,是胰腺癌生存预后差的重要原因。

 

  活性氧(ROS)与肿瘤进展密切相关,有研究表明胰腺癌在进展中会出现高度复杂的氧化还原信号转导,然而不同的氧化还原机制是否与胰腺癌转移能力强有关还尚未可知。在氧化还原反应中,蛋白质中的半胱氨酸残基起到“开关”的作用,先前的研究表明,半胱氨酸氧化可以抑制胰腺癌的发生,因此,这种基于蛋白质的氧化还原信号转导或许在胰腺癌的恶性功能中发挥着重要作用。

MSRA是胰腺癌转移的抑制因子

 

  目前对蛋白质氧化还原信号转导的研究大部分集中于半胱氨酸之上,但对另一种含硫氨基酸-蛋氨酸的可逆性氧化关注较少。蛋氨酸与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关,目前已证明与一些生理过程中的氧化还原反应有关。甲硫氨酸亚砜还原酶(MSRA)是一种蛋氨酸相关的氧化还原酶,同样与多种病理改变有明显的相关性。

 

MSRA依赖PKM2蛋氨酸氧化促进丙酮酸激酶活性

 

  由哥伦比亚大学癌症遗传学研究所的研究团队,在《Molecular Cell》上发表了一项重要研究成果,揭示了蛋氨酸氧化与胰腺癌转移的关系。他们发现蛋氨酸氧化抑制因子MSRA可抑制胰腺癌的转移,并揭示了MRSA缺失促进胰腺癌转移的关键分子机制。

 

  考虑到丙酮酸激酶M(PKM)是催化磷酸烯醇式丙酮酸和ADP转化为丙酮酸和ATP的关键酶,再结合MSRA缺失对丙酮酸转化的影响及反应性蛋氨酸的蛋白质组学,研究人员将PKM鉴定为MSRA介导的葡萄糖代谢的主要靶标。

 

  研究人员进一步探究了MSRA对PKM编码的两个产物PKM1和PKM2的影响,发现MSRA的缺失增加了PKM2的酶活性而非PKM1,且MSRA对PKM2的调控作用是由于MSRA是直接调节了PKM2的蛋氨酸氧化。

 

  这项研究发现MSRA的缺失可促进胰腺癌的转移,而这种作用是依赖于对PKM2甲硫氨酸M239位点的氧化,且使用药理学激活剂激活PKM2可显著促进胰腺癌的转移。因此,这项研究证明了蛋氨酸氧化在胰腺癌转移中的重要作用,明确了其具体分子调控机制,并鉴定出影响胰腺癌转移的关键靶点MSRA及下游关键分子PKM2,为胰腺癌转移的靶向治疗提供了一种新的策略。

 

  有氧运动增强免疫系统对胰腺癌的攻击在一项新的研究中,来自纽约大学格罗斯曼医学院和德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现有氧运动能对免疫系统进行重新编程,以减少胰腺肿瘤的生长并放大免疫疗法的效果。相关研究结果于在线发表在《Cancer Cell》期刊上。

 

 

  这项新的研究为哺乳动物中旨在攻击细菌等外来入侵者的免疫系统也能将癌细胞识别为异常的提供了新的见解。运动引起的肾上腺素水平的增加导致了免疫系统的变化,包括对信号蛋白白细胞介素-15(IL-15)做出反应的细胞的活动。

 

 

  抗击疾病和修复组织的生物系统与IL-15信号交织在一起,根据不同的环境,IL-15信号要么鼓励运动后肌肉的恢复,要么扩大对胰腺癌细胞的免疫攻击。

 

  这项新的研究发现运动促进了对IL-15敏感的CD8 T细胞的生存,并使它们归巢到小鼠胰腺导管腺癌(PDAC)肿瘤的数量翻倍。这类“效应”T细胞已被其他研究证明能够杀死癌细胞。其他测试发现,每周5次、每次30分钟的有氧运动使一种PDAC小鼠模型的癌症形成率降低了50%,而在跑步机上跑步三周使另一种小鼠模型的肿瘤重量减少了25%。研究结果首次显示了有氧运动如何影响胰腺肿瘤内的免疫微环境。这项新的研究有助于揭示胰腺癌中IL-15信号的激活可能是未来的一种重要治疗方法。