这种“扭曲畸形”的DNA,竟是打败肿瘤的秘密武器!

什么是Z-DNA?

 

  Z-DNA不像B-DNA那样向右扭动,而是向左扭动。Z-DNA在正常细胞中由称为flipons的序列形成,这些序列在生理条件下可以可逆地翻转到左手构象。

  这种结构是在有史以来第一个通过X射线晶体学解析出的合成晶体中偶然发现的。其他类别的flipons也存在,并且极有可能在生物学中发挥重要作用。

  1979年,美国著名生物物理学家 Alexander Rich 发现了左手螺旋的 DNA,由于分子骨架呈“Z”字形结构,故称为“Z-DNA”。随后的一系列研究证实了 Z-DNA 存在的真实性。

  Z-DNA在减数第一次分裂前期中的偶线期产生,约占DNA总量的0.3%,对DNase不敏感。虽然有易于形成Z-DNA的序列,实际上所有的DNA序列都有可能转化为Z-DNA。研究表明,Z-DNA与基因调节、固有免疫感知(如ZBP1)、DNA识别(如ADAR-1)及炎症、调节对病毒的免疫反应等相关。

 

打败难治性肿瘤的秘密武器

 

      来自美国福克斯蔡斯癌症中心和俄罗斯国立高等经济大学等研究机构的研究人员报告了一种杀死难以治疗的癌症的新方法。这些肿瘤抵制目前的免疫疗法,包括那些使用免疫检查点阻断抗体的免疫疗法。该实验利用了Z-DNA,是了解替代性DNA构象(如Z-DNA)如何在人类生物学中发挥重要作用的一个里程碑。

  该免疫反应涉及AADR1和ZBP1,这两种蛋白专门识别Z-DNA。它们通过一种以高亲和力结合Z-DNA结构的Zα结构域做到这一点。ADAR1 的Zα结构域关闭了自身免疫反应,而ZBP1的Zα结构域激活了杀死病毒感染细胞的途径。DAR1和ZBP1之间的相互作用决定了肿瘤细胞是生还是死。

  AADR1和ZBP1在炎症期间都被干扰素诱导。它们通常不存在于正常细胞中。这两种蛋白在肿瘤中也有表达,特别是在称为成纤维细胞的正常细胞中,癌细胞强迫成纤维细胞支持它们的生长。通常而言,肿瘤依靠ADAR1来抑制杀死它们的细胞死亡途径。

  研究人员发现了一种小分子:CBL0137,它可以绕过ADAR1的抑制,通过ZBP1直接激活肿瘤细胞死亡。该药物的作用与导致癌症的突变无关。它诱导的细胞死亡形式具有高度的免疫原性。这种作用破坏了支持肿瘤生长的成纤维细胞。

Adar剔除后的Z-RNA积累

 

  通过这样做,该药物增强了使用靶向PD-1的免疫检查点阻断抗体的免疫疗法的有效性。该化合物在1期临床试验中已被证明是安全的,但仍需要进一步研究以证实它与抗PD1抗体一起的临床使用对治疗癌症有好处。

 

Z-DNA结合蛋白1促进中暑诱导的细胞死亡

 

  中南大学湘雅第三医院的研究团队取得重要研究进展,他们发现Z-DNA结合蛋白1能够促进中暑诱导的细胞死亡。相关论文2022年5月6日在线发表于《科学》杂志上。

  研究人员发现Z-DNA结合蛋白 1 (ZBP1),一种 Z-核酸受体,通过触发受体相互作用蛋白激酶 3 (RIPK3) 依赖性细胞死亡来介导中暑。热应激通过热休克转录因子 1 (HSF1) 增加ZBP1的表达,并通过独立于核酸传感作用的机制激活ZBP1。ZBP1、RIPK3或混合谱系激酶域样 (MLKL) 和caspase-8的缺失降低了热应激诱导的循环衰竭、器官损伤和致死率。 因此,ZBP1似乎具有协调宿主对热应激反应的第二个功能。

  据介绍,中暑是一种由热应激引起的危及生命的疾病,与循环衰竭和多器官功能障碍有关。如果全球变暖持续下去,中暑可能会成为世界范围内更突出的死亡原因,但其致病机制尚不清楚。

细菌耐药竟是因为它——胞外Z-DNA

  来自美国阿比盖尔·韦克斯纳全国儿童医院研究所的研究团队,首次揭示了细胞外Z-DNA在细菌生物被膜形成中的重要功能:Z-DNA 随着生物被膜的成熟而积累,并通过 DNABII 蛋白质稳定,进而赋予生物被膜结构完整性和DNase抗性。

  更有意思的是,研究人员发现细菌DNABII蛋白可以将宿主来源的B-DNA转化为Z-DNA,进而失活中性粒细胞外陷阱介导的多形核白细胞杀菌功能。该研究为临床解决或预防生物被膜介导的疾病/感染提供了新思路。