血管生成,即从原已存在的血管中生成新血管,这在肿瘤发生中扮演了重要角色。肿瘤的血管生成血管生成是指在原有微血管的基础上通过“芽生”的方式形成的新生毛细血管。实体瘤的生长和转移有赖于新生血管的形成,为不断增大的肿瘤提供足够的氧气、营养,并移除代谢产物,来支持其生长。
抗血管生成的肿瘤治疗策略从理论上讲具有抗瘤谱广、不易产生耐药及药物易于到达靶部位等特点,因此,以抗血管生成为主的肿瘤生物治疗研究成为近十多年来的研究热点。
良性肿瘤细胞存在于休眠状态下,难以获取足够血液供应时会受到影响。但当休眠肿瘤细胞血管生成被激活,以及分泌出的因子会诱导内皮细胞发芽和趋化成为肿瘤团块时,会出现“血管生成开关”。在肿瘤进展时,该开关常处于激活状态,促使在原血管的基础上形成新的血管,如同高架扩建通向肿瘤各个方向的支路,新“支路”的形成能够维持不断扩张的肿瘤生长,让处于“隐秘的角落”的肿瘤细胞获得赖以生存和增殖的资源。
血管生成受到两类因子调控——促血管生成因子和抑血管生成因子,新的血管能否形成,取决于二者的平衡。当促进因子上调、抑制因子下调时,血管生成开关才会真正启动。
在内部肿瘤团块缺氧环境下,缺氧诱导因子-1- (HIF-1) 的二聚蛋白复合体得以保持稳定,并激活众多导致血管生成过程的基因的表达。中性粒细胞构成免疫细胞浸润的很大一部分,可通过多种机制促进肿瘤血管生成。脂肪细胞会释放大量细胞因子、趋化因子和激素(统称为脂肪因子),它们中的许多都属于促血管生成因子。靶向这些细胞群可促进使用新的疗法,来限制肿瘤细胞扩增和癌症发病机理。
正常成熟组织的血管系统是相对静止的(女性子宫内膜的周期性变化除外),内皮细胞的更新也极为缓慢(250-300天左右)。而在肿瘤血管生成时,内皮细胞的增殖更新周期可短至数天。
肿瘤血管的形成除上述从原有血管基础上通过“芽生”的主要方式外,还存在另一种称之为血管发生的方式。在该生成方式中,肿瘤微血管内皮细胞来源于骨髓或循环系统中的内皮细胞前体细胞,它们可定位于肿瘤部位并在某些因子的刺激下分化为内皮细胞,并通过增殖形成血管样结构。
肿瘤血管的结构组成与特点由于肿瘤血管的生成过程是一种失去正常控制的无序状态,与正常血管相比,肿瘤新生血管的结构缺乏完整性,管壁薄弱,缺乏平滑肌及完整的基底膜结构。内皮细胞之间存在较大缝隙,通透性强;血管网结构紊乱,有大量的血管盲端、动静脉间短路及血管的局部膨出等,导致渗出增加及组织间高压,同时也易于癌细胞穿透而形成远处转移。
血管生成的调控除了血管本身的调控,肿瘤细胞也是促进血管生成的一大推手。肿瘤细胞的不断增大可能导致其无法获得充足的营养和氧气。除了改变其代谢方式外,缺氧信号通路的激活也可以参与代谢调控,增加细胞在低氧环境中的生存机会,并通过上调VEGF的合成,促进血管生成。